银杏达莫对AECOPD合并肺动脉高压的影响

张林　白俐

摘要：目的  探討银杏达莫对慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）合并肺动脉高压的影响及其可能机制。方法  选取2015年6月～2018年3月我院收治的120例AECOPD伴肺动脉高压患者，随机分为对照组和治疗组，每组60例。对照组予常规治疗，治疗组在对照组基础上加用银杏达莫注射液静滴，持续2周。比较两组患者治疗前后肺功能（FEV1、FEV1/FCV）、肺动脉收缩压（PASP）及舒张压（PADP）水平、血清中炎症因子（IL-6、TNF-α）及血管活性因子（ET-1、NO）浓度。结果  两组患者治疗后FEV1、FEV1/FCV水平均较治疗前升高（P<0.05）;治疗后，治疗组FEV1、FEV1/FCV分别为（2.02±0.53）L和（56.57±7.11）%，高于对照组的（1.85±0.46）L和（54.87±9.18）%（P<0.05）;PASP及PADP水平均较治疗前下降（P<0.05）;治疗组PASP及PADP分别为（48.92±10.53）mmHg和（22.13±3.16）mmHg，低于对照组的（57.35±11.46）mmHg和（26.73±4.27）mmHg（P<0.05）; IL-6、TNF-α浓度均较治疗前下降（P<0.05）;治疗组IL-6、TNF-α分别为（3.24±1.67）ng/L和（56.41±5.53）ng/ml，低于对照组的（4.64±1.52）ng/L和（63.77±7.65）ng/ml（P<0.05）;两组患者治疗后ET-1浓度较治疗前降低，NO浓度较治疗前升高（P<0.05）;治疗后两组比较，治疗组ET-1为（75.25±9.69）ng/L，低于对照组的（83.47±11.78）ng/L，治疗组NO为（56.41±8.93）μmol/L，高于对照组的（47.77±8.22）μmol/L（P<0.05）。结论  银杏达莫能改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者肺功能及肺动脉高压情况，其机制可能与降低炎症反应及影响血管活性因子相关。

关键词：慢性阻塞性肺疾病急性加重期;银杏达莫;白细胞介素-6;肿瘤坏死因子-α;内皮素-1;一氧化氮

中图分类号：R285;R544                            文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.14.026

文章编号：1006-1959（2019）14-0083-04

Abstract：Objective  To investigate the effect of Yinxingdamo on acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD） with pulmonary hypertension and its possible mechanism.Methods  A total of 120 patients with AECOPD and pulmonary hypertension admitted to our hospital from June 2015 to March 2018 were randomly divided into control group and treatment group， with 60 cases in each group. The control group was given conventional treatment， and the treatment group was given an intravenous infusion of Yinxingdamo injection on the basis of the control group for 2 weeks. Pulmonary function （FEV1， FEV1/FCV）， pulmonary systolic pressure （PASP） and diastolic blood pressure （PADP） levels， serum inflammatory factors （IL-6， TNF-α） and the concentration of vasoactive factors （ET-1， NO）.Results  The levels of FEV1 and FEV1/FCV in the two groups were higher than those before treatment （P<0.05）. After treatment， the FEV1 and FEV1/FCV in the treatment group were （2.02±0.53）L and （56.57±7.11）%， respectively. The levels of PASP and PADP were lower than those in the control group （1.85±0.46）L and （54.87±9.18）% （P<0.05）. The PASP and PADP levels were lower than those before treatment （P<0.05）. The PASP and PADP in the treatment group were （48.92±10.53） mmHg and （22.13±3.16） mmHg， lower than （57.35±11.46） mmHg and （26.73±4.27） mmHg （P<0.05） in the control group; IL-6 and TNF-α concentrations were lower than before treatment （P<0.05）; IL-6 and TNF-α in the treatment group were （3.24±1.67） ng/L and （56.41±5.53） ng/ml， respectively （4.64±1.52） ng/L and （63.77±7.65） Ng/ml （P<0.05）; the concentration of ET-1 in the two groups was lower than that before treatment， and the concentration of NO was higher than that before treatment （P<0.05）. After treatment， the ET-1 in the treatment group was （75.25±9.69） ng/L， which was lower than that of the control group （83.47±11.78） ng/L， the NO of the treatment group was （56.41±8.93） μmol/L， which was higher than that of the control group （47.77±8.22） μmol/L （P<0.05）. Conclusion  Yinxingdamo can improve pulmonary function and pulmonary hypertension in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. The mechanism may be related to the reduction of inflammatory response and the influence of vasoactive factors.

Key words：Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease;Yinxingdamo;Interleukin-6; Tumor necrosis factor-α;Endothelin-1;Nitric oxide

肺动脉高压（PAH）是以肺血管阻力进行性升高为特点的一类肺血管性疾病。心脏瓣膜病、肺动脉栓塞等多种疾病均可引起PAH。本文主要AECOPD合并PAH治疗进行探讨。PAH是在COPD的病情进展中逐渐形成的，其进一步发展为肺心病，最终致右心功能衰竭。PAH一旦形成便不可逆转[1]，严重影响患生命及生活质量。近年来研究发现，依前列醇、波生坦、塞塔生坦等对PAH有治疗作用，但成本较高，本文主要研究中药制剂银杏达莫对其影响，旨在为临床治疗开辟新的思路。

1资料与方法

1.1一般资料  选择2015年6月～2018年3月就诊于广东药科大学附属第二医院的慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）合并PAH患者120例。采用随机数字表法分为治疗组及对照组，每组60例。治疗组中男性38例，女性22例，年龄57～81岁，平均年龄（70.21±7.67）岁，急性期病程3～12 d，平均病程（7.62±1.86）d，原发病病程7～30 年，平均病程（12.72±5.96）年，AECOPD临床分级Ⅰ级39例，Ⅱ级21例。对照组中男性39例 女性21例，年龄55～82岁，平均年龄（69.58±7.25）岁，急性期病程 3～11 d，平均病程（7.57±1.77）d，原发病病程6～30年，平均病程（12.47±5.47）年，AECOPD临床分级Ⅰ级41例，Ⅱ级19例。两组患者性别、年龄、病程及临床征象比较，差异无统计学意义（P>0.05）。本研究获本院伦理委员会批准，患者充分知情同意并签署知情同意书。

1.2纳入与排除标准  纳入标准：①符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》[2]AECOPD诊断标准：气促加重，伴咳嗽加剧、痰量增加、痰液颜色和（或）黏度改变、胸闷、发热等炎症明显加重表现;②经超声心动图测定肺动脉收缩压及舒张压，肺动脉高压的诊断标准为：在海平面，安静状态时肺动脉收缩压≥40 mmHg[3]。排除标准：①合并支气管哮喘、支气管扩张、肺动脉栓塞、肺间质纤维化、气胸、胸腔积液、睡眠呼吸暂停综合征等呼吸系统疾病;②合并冠心病、房颤、伴有左心室收缩或舒张功能不全、引起心脏结构异常疾病（如心脏瓣膜病、风心病）等疾病;③肝肾功能不全、内分泌疾病、自身免疫病、恶性肿瘤;④原发性肺动脉高压疾病史;⑤在纳入研究前4周内接受过糖皮质激素、内皮素受体拮抗剂及钙离子拮抗剂等治疗;⑥血小板减少症、有出血倾向及凝血机制障碍者;⑦对银杏达莫过敏者;⑧治疗过程中出现气胸、咯血、呼衰等并发症，退出本研究。

1.3治疗方法  两组患者入院后均要求戒烟，给予持续低流量吸氧，畅通呼吸道、改善通气、抗感染（据痰培养+药敏选择敏感抗生素），止咳、化痰、平喘、适当利尿，纠正水、电解质紊乱及酸碱失衡等综合治疗。治疗组在此基础上加用银杏达莫注射液（山西普德药业股份有限公司，国药准字H14023515）25 ml加入5%葡萄糖注射液250 ml，静脈滴注，1次/d，疗程14 d，两组均不使用其他任何扩血管药物。治疗期间严密观察并记录患者主要症状、体征及肺功能改善情况，两组患者未出现明显并发症。

1.4观察指标  比较两组患者治疗前后肺功能（FEV1、FEV1/FCV）、肺动脉收缩压（PASP）及舒张压（PADP）水平，及血清中炎症因子（IL-6、TNF-α）、血管活性因子（ET-1、NO）浓度。①肺功能：采用日本生产的AS-507 肺功能检测仪检测治疗前后第1 秒用力呼气量（FEV1）、用力呼气量（FVC）;②肺动脉压：采用德国西门子公司ACU-SON X300PE 三维彩色多普勒超声诊断系统检测三尖瓣和肺动脉瓣返流频谱，应用三尖瓣返流压差法和肺动脉瓣返流压差法分别计算治疗前后PASP、PADP;③炎性因子：采用ELISA法检测两组患者治疗前后血清IL-6、TNF-α，ELISA试剂盒由上海素尔生物技术公司提供，操作严格按试剂盒说明书执行;④血管活性因子：采用放射免疫分析法检测治疗前后血清的ET-1、NO，放射免疫试剂盒由上海信帆生物有限公司生产，免疫分析方法严格按照试剂盒参考方法进行操作。

1.5统计学方法  应用SPSS 18.0软件统计分析。计量资料以（x±s）表示，符合正态分布的比较采用两样本t检验，组内比较采用配对t检验;P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1肺功能比较  治疗前两组FEV1、FEV1/FVC比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后两组FEV1、FEV1/FVC均较治疗前升高，差异有统计学意义（P<0.05）;且治疗组FEV1、FEV1/FVC高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2肺动脉压比较  治疗前两组PASP、PADP比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后两组PASP、PADP均较治疗前下降，差异有统计学意义（P<0.05）;且治疗组PASP、PADP低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3炎性因子及血管活性因子比较  治疗前两组血清IL-6、TNF-α及ET-1、NO水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后两组IL-6、TNF-α水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05），且治疗组IL-6、TNF-α水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后两组ET-1水平较治疗前降低，NO较治疗前升高，差异有统计学意义（P<0.05）;且治疗组ET-1水平低于对照组，NO水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3、表4。

3讨论

COPD合并PAH是导致肺心病的重要因素[4]。近年研究认为COPD引起肺动脉高压的发病机制，包括：肺血管内皮功能失调、低氧性肺血管收缩、肺血管重构等。全身炎症反应是COPD的主要特征，其在COPD的病情进展及合并症的形成中起关键作用[5]。呼吸道长期的慢性炎症，分泌大量炎性因子，刺激肺动脉内膜弹性纤维增生，肺血管壁内膜增厚、变硬，肺组织弹性减低，引起局部血栓形成，最终导致 PAH，尤其在COPD急性期更进一步加剧PAH发展[6]。

TNF-α作为前炎症介质，成为COPD发病过程中重要炎性因子。TNF-α对COPD患者肺循环有重要的调节作用，其高表达诱导产生的活性氧可导致血管内皮功能障碍，另外TNF-α的升高可抑制血管舒张前列环素2的mRNA表达，促使前列环素2的水平下降，增加肺血管的收缩，进而促使肺循坏阻力增加[7]。Sutendra G等[8]也通过研究推测TNF-α水平升高可能会导致丙酮酸脱氢酶减少，因为丙酮酸脱氢酶活性的下降促使肺动脉平滑肌细胞内线粒体的超极化，抵抗肺动脉平滑肌细胞的凋亡，引起肺动脉平滑肌细胞增殖，参与肺动脉重塑，而诱发PAH的形成。IL-6是功能最为广泛细胞因子之一，参与机体多种生理功能调节，其主要由 T 淋巴细胞、巨噬细胞和内皮细胞等共同生成，参与中性粒细胞炎症反应，在COPD 患者血液中表达水平显著高于健康人群，参与COPD患者的全身炎症反应[1]。毛琴等[9]测定 COPD 患者血清炎症因子水平与肺动脉压力之间关系，发现COPD合并PAH患者血清中IL-6表达水平高于肺动脉压力正常者，提示IL-6与PAH形成有密切关系。另有研究证实[10]，IL-6不仅与肺损伤程度相关，其与肺动脉收缩压呈正相关，参与肺动脉高压形成的全过程。

在COPD发病过程中，其中气流受限引起慢性低氧血症致肺血管阻力增加，被认为是肺动脉高压发生的主要因素[11];慢性缺氧可促进ET-1合成、释放。ET-1是一种活性多肽，其主要由血管内皮细胞分泌、合成，是人体内最强的血管收缩剂，在肺动脉高压的形成过程中起到了重要的作用[12]。ET-1通过收缩肺血管、刺激氧自由基以及炎症介质的大量分泌、损伤血管内皮等机制而发挥作用[13，14]。在COPD合并PAH患者中，ET-1水平在呼出气中冷凝液和（或）血循环中均有升高[15]，其升高幅度与肺动脉收缩压或平均压呈显著相关。而NO作为有效的血管舒张因子，与可溶性鸟苷酸环化酶结合，提高cGMP水平，舒张肺血管，抑制平滑肌收缩，降低肺动脉压力，维持肺循环稳定[16]。低氧血症能引起血管内皮细胞损伤，致NOS活性降低，合成量也显著下降，从而发生肺血管细胞过度生成，肺动脉内膜改变、肺血管收缩而引发肺动脉高压。若NO水平升高，则可起到舒张肺血管、促进血管平滑肌凋亡的作用，从而抑制肺血管重构，避免肺动脉高压生成[17，18]。

银杏达莫注射液主要由银杏总黄酮、银杏苦内酯及双嘧达莫等组成的复方制剂。药理学研究发现，其不仅能够调节血小板功能，抑制血小板凝集，还能抑制炎症细胞的趋化和聚集、清除氧自由基，有效地扩张动脉血管[19，20]。在本研究中，两组AECOPD合并PAH患者肺功能、肺动脉高压均较治疗前有改善，治疗组较对照组改善更加明显，比较相关炎性因子发现，两组患者治疗后IL-6、TNF-α水平较治疗前下降，治疗组较对照组下降更为显著，说明银杏达莫通过减少炎症细胞因子的释放，减轻肺部炎症反应，抑制肺血管重塑，改善肺功能、降低肺动脉压。与孙金菊等人的研究结果相似[21]，两组患者血管活性因子比较发现，两组患者经治疗后NO水平均较治疗前升高，ET-1较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05）。而治疗组与对照组比较发现，治疗组NO及ET-1水平变化较对照组更明显，说明银杏达莫通过减少ET-1释放，减少氧自由其生成，抑制炎性介质分泌，而保护血管内皮细胞，降低肺动脉压。另一方面，银杏达莫通过促进NO合成，抑制肺血管细胞增生，抑制平滑肌收缩，舒张肺血管，而降低肺动脉压力。

综上所述，银杏达莫通过降低AECOPD合并肺动脉高压患者IL-6、TNF-α水平，减少ET-1释放，促进NO合成，而改善肺功能、降低肺动脉压，延缓患者发展至肺源性心脏病进程。本研究为小样本实验，其结果具有一定局限性，可進一步扩大样本数量证实实验结论，为其临床应用提供依据。后期实验亦可从银杏达莫对血流动力学方面的作用研究其对AECOPD患者肺动脉高压影响。

参考文献：

[1]曹秀丽.慢性阻塞性肺疾病并发肺动脉高压与CRP、IL-6、BNP的相关性研究[D].河北医科大学，2016.

[2]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）（一）[J].全科医学临床与教育，2013，11（5）：484-491.

[3]中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.肺动脉高压筛查诊断与治疗专家共识[J].中华心血管病杂志，2007，35（11）：979-987.

[4]Meysman M，Pipeleers-Marichal M，Geers C，et al.Severe right heart failure in a patient with chronic obstuctive lung disease：a diagnostic challenge[J].Indian J Chest Dis Allied Sci，2013，55（3）：159-162.

[5]武红莉，田瑞雪，叶青，等.B型脑钠肽、超敏C反应蛋白、纤维蛋白原、D-二聚体及血气分析在慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并肺动脉高压患者中的表达[J].实用临床医药杂志，2018，22（3）：32-33，37.

[6]贾佳，程德云.慢性阻塞性肺疾病相关肺动脉高压发病机制[J]，临床荟萃，2016，31（3）：345-348.