食管癌患者放射性肺损伤预测因素分析及其与COPD的相关性研究

张小艳　赵红　郑穗生　祁闻　李春阳　杨进

摘要：目的  分析食管癌患者放射性肺损伤（RILI）预测因素，以及其与慢性阻塞性肺疾病（COPD）的相关性。方法  选取2014年1月～2017年12月我院收治的食管癌患者265例为研究对象，均行立体定向放射治疗（SBRT）治疗，治疗前均行肺功能检查，治疗后均行HRCT检查随访RILI的发生情况，回顾性分析RILI的预测因素及其与COPD是否存在相关性。结果  0、1、2、3、4、5级RP发生率分别为38.49%、38.11%、17.74%、5.28%、0.38%、0，其中12例患有间质性肺疾病的患者，9例（75.00%）发生例3级以上的RILI;发生RILI≥1级的相关因素有年龄、总剂量、V20、GOLD分级;重度及极重度COPD组患者的0级RILI的发生率为54.17%，高于轻中度COPD组（42.31%）及无COPD组（30.22%）。结论  年龄、总剂量、V20、GOLD分级与1级以上（有影像学变化）的RILI有相关性，重度COPD的RILI较正常或轻度COPD患者相对较轻，患有间质性肺疾病的患者多发生3级以上的RILI。

关键词：食管癌;放射性肺损伤;慢性阻塞性肺疾病;立体定向放射治疗

中圖分类号：R735.1;R730.55                           文献标识码：A                           DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.14.022

文章编号：1006-1959（2019）14-0068-04

Abstract：Objective  To analyze the predictive factors of radiation-induced lung injury （RILI） in patients with esophageal cancer and its correlation with chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Methods  A total of 265 patients with esophageal cancer admitted to our hospital from January 2014 to December 2017 were enrolled in the study. All patients underwent stereotactic radiotherapy （SBRT）. All patients underwent pulmonary function tests before treatment. All patients underwent HRCT follow-up after treatment. The incidence of radiation-induced lung injury，retrospective analysis of predictors of radiation-induced lung injury and its association with COPD.Results  The incidence rates of 0， 1， 2， 3， 4， and 5 RP were 38.49%， 38.11%， 17.74%， 5.28%， 0.38%， and 0， of which 12 patients with interstitial lung disease and 9 patients （75.00%） Radioactive lung injury occurred in grade 3 or higher; age-related， total-dose， V20， and GOLD grades were associated with RILI ≥ 1 grade; grade 5 RILI was 54.17% in patients with severe and very severe COPD，higher than mild to moderate COPD group （42.31%） and no COPD group （30.22%）.Conclusion  The age， total dose，V20， and GOLD grades are related to RILI of grade 1 or above （with imaging changes）. Severe chronic obstructive pulmonary disease （RILI） is relatively mild compared with normal or mild chronic obstructive pulmonary disease. More than grade 3 radiation-induced lung injury occurs in patients with pulmonary disease.

Key words：Esophageal cancer;Radiation-induced lung injury;Chronic obstructive pulmonary disease;Stereotactic body radiotherapy therapy

食管癌（esophagus cancer）是最常见恶性肿瘤之一，病死率高，危害较大，其病理类型90%以上为鳞癌[1]，因食管癌临床确诊时多为中晚期，手术难以完全切除，且预后欠佳[2，3]，多以立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）和对症支持治疗为主，且并不是每个患者都能耐受SBRT，其最常见和最严重的副反应是放射性肺损伤（radiation-induced lung injury，RILI）[4]，尤其是有严重慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的患者，即使是轻微的损伤也可能造成致命损害。目前为止，针对RILI的临床预测因素及其与COPD的相关性研究仍然有限，因此，本研究分析食管癌患者放射性肺损伤预测因素，以及其与COPD的相关性，为RILI的早期诊断、早期预防以及患者治疗方案的早期调整，提高患者的生存率及生活质量提供参考。

1资料与方法

1.1一般资料  收集2014年1月～2017年12月在安徽医科大学第二附属医院放疗科接受放射治疗的265例食管癌患者，其中男168例，女97例，年龄59～94岁，中位年龄76.53岁，随访时间6～49个月，中位随访时间12.92个月，其中6例为腺癌，1例为小细胞神经内分泌癌，余均为鳞癌，所有患者放疗后随访时间均≥6个月，因为87.21%RILI发生在SBRT后的6个月内[5]。所有患者均行SBRT，并均签订知情同意书。采集RILI相关因素为年龄、性别、手术史、T分期、肿瘤部位、肺受照总剂量、V20、CTV以及GOLD分级，每个入选患者在行SBRT前均行肺功能检查，并对COPD患者进行分级，通过患者复查胸部HRCT观察RILI程度。

1.2放疗及扫描方法  接受SBRT治疗的患者，采用热缩网膜成型固定体位，经过模拟机定位，并扫描定位CT，层厚为5 mm，高压为120 kV，扫描范围：环甲膜至隔顶下，包括食管病变部位、转移淋巴结区域和双肺，扫描图像传至XIO 4.8计划系统，根据食道钡餐造影，纤维食道镜检查结果以及CT图像，在计划系统进行原发灶实体肿瘤靶区GTV和纵膈内转移淋巴结GTVn的勾画。采用ELEKTA precise直线加速器6MV-X线实施放射治疗，所有患者均为5野共面照射，单次剂量200 cGy，靶区95%PTV体积剂量为60 Gy/30f，均行单独放疗。

1.3 COPD的GOLD分级方法  基于舒张后的FEV1值，Ⅰ级（轻度）：FEV1≥80%预计值;Ⅱ级（中度）：50%≤FEV1<80%预计值;Ⅲ级（重度）：30%≤FEV1<50%预计值;Ⅳ级（极重度）：FEV1<30%预计值[6]。

1.4 RILI评价标准  按NCI CTC 3.0标准评价：0级：无明显变化;1级：无明显呼吸道症状，有影像学表现;2级：持续咳嗽、胸闷、喘憋，需用麻醉性镇咳药止咳，但未影响日常生活;3级：严重咳嗽，麻醉性镇咳药止咳无效，严重影响正常生活;4级：呼吸功能不全，需辅助通气维持生命体征，危及生命;5级：严重放射性肺炎，导致患者死亡。

1.5统计学方法  将收集的数据录入数据库，采用 SPSS 16.0 统计软件进行数据的统计分析，计数资料以（%）表示，组间比较采用？字2检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。

2结果

2.1 RILI与临床因素的相关性分析  0、1、2、3、4、5级RILI发生率分别为38.49%（102/265）、38.11%（101/265）、17.74%（47/265）、5.28%（14/265）、0.38%（1/265）、0，其中1例发生了RILI 4级的患者患有COPD及严重的间质性肺疾病。另外，265例患者中有12例患有不同程度的间质性肺疾病，3例轻度间质性疾病患者，2例未发生RILI，1例发生1级RILI，9例（75.00%）发生3级以上的RILI。男性患者、无手术史、CTV>5 mm及T3～T4期患者在SBRT治疗后出现RILI的发生率均不同程度高于女性患者、有手术史者、CTV<5 mm及T1～T2期患者，但差异无统计学意义（P均>0.05），说明性别、手术史、肿瘤分期及CTV与RILI无相关性;发生RILI≥1级的相关因素有年龄、总剂量、V20、GOLD分级（P均<0.05），见表1。

2.2 RILI与COPD的相关性分析  GOLD分级为0级（表示未发生RILI）时0级RILI的发生率为30.22%（42/139），GOLD分级为Ⅰ～Ⅱ级时0级RILI的发生率为42.31%（33/78），GOLD分级为Ⅲ～Ⅳ级时0级RILI的发生率为54.17%（26/48），相对于无COPD组及轻中度COPD组患者，重度及极重度COPD组患者的0级RILI的发生率为54.17%，高于轻中度COPD组（42.31%）及无COPD组（30.22%），见图1。

3讨论

肺是对辐射较敏感的器官之一，RILI是胸部放疗不可避免的毒副作用[7]，其病理变化主要是微血管结构损伤导致毛细血管充血和血栓形成。病变进一步发展后，富含蛋白的液体渗出血管进入间质，并且通过损伤的肺泡上皮进入肺泡，属于无菌性肺部炎癥[8]。

本研究表明，重度COPD患者0级RILI较正常或者轻度COPD患者发生率高，即相对正常肺功能或者轻度COPD患者，重度COPD患者的发生RILI的程度较轻，Kimura T等[9]发现，肺气肿越严重，RP发生率越低;Takeda A等[10]也发现，合并 COPD 患者发生 RILI 比未合并者轻。这可能与COPD 患者肺部含气量增加，受照射的正常肺体积减少有关，RILI 发生率随之降低。说明COPD并不是放疗的禁忌证，这些患者能短时间内可以接受SBRT治疗，尽管如此，在行SBRT之前，仍应仔细检查患者的肺功能、肺气肿程度，并充分评估SBRT的作用和毒性。此外，放射性肺纤维化多发生在SBRT后期，它可以引起严重的肺毒性反应[11，12]。因此，应进一步长期随访分析患者肺功能，这对于随时调整患者的SBRT治疗方案也有一定的意义。