冠状动脉左主干病变的治疗研究

马洪俊

摘要：冠状动脉左主干病变（LMCA）因其高危险、高死亡率，一直受到心脏科医师的高度重視，且在不断的努力探索LMCA的有效治疗策略。单纯药物治疗预后差，冠状动脉旁路移植术（CABG）一直以来是LMCA的首选治疗策略，但随着经皮冠状动脉介入治疗（PCI）相关技术的发展，新一代药物涂层支架的问世，使LMCA患者的PCI治疗预后显著改善。本文总结了近年来CABG和PCI治疗LMCA的相关研究，以探讨LMCA的最佳治疗策略。

关键词：左主干病变;经皮冠状动脉介入治疗;冠状动脉旁路移植术

中图分类号：R654.2                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.14.015

文章编号：1006-1959（2019）14-0042-04

Abstract：Coronary artery left main disease （LMCA） has been highly valued by cardiologists because of its high risk and high mortality， and is constantly striving to explore effective treatment strategies for LMCA. The simple prognosis of drug therapy alone， coronary artery bypass grafting （CABG） has long been the preferred treatment strategy for LMCA， but with the development of percutaneous coronary intervention （PCI）-related technology， the advent of a new generation of drug-eluting stents， the prognosis of PCI in patients with LMCA was significantly improved. This article summarizes recent studies on the use of CABG and PCI in the treatment of LMCA to explore the optimal treatment strategy for LMCA.

Key words：Left main disease;Percutaneous coronary intervention;Coronary artery bypass grafting

冠状动脉左主干病变（left main coronary artery lesion，LMCA）是指冠脉造影显示左主干狭窄≥50%。LMCA在接受冠状动脉造影的稳定患者中并不少见，通常伴有冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）。左主干为70%的心肌供血，若左主干发生闭塞或严重狭窄，将引起大面积心肌梗死、心源性休克甚至心源性猝死。LMCA因其高危险、高死亡率而受到临床高度重视，为探索LMCA的有效治疗策略，本文总结了近年来冠状动脉旁路移植术（coronary artery  bypass grafting，CABG）和经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）关于治疗LMCA的相关研究。

1 LMCA治疗的探索历程

1.1药物治疗和冠状动脉旁路移植术  上世纪中期，研究数据显示LMCA患者单纯药物治疗预后非常差，5年死亡率>50%。1968年CABG出现，临床随机试验显示，左主干冠状动脉疾病患者行CABG血运重建的生存获益显著高于药物治疗（OR=0.32，95%CI：0.15～0.70，P=0.0004），CABG成为LMCA患者的治疗选择。在1970年和1980年早期2项随机临床试验中，185例慢性稳定性心绞痛伴有LM疾病患者的数据分析显示，患者在5～10年的生存率上，CABG优于单纯药物治疗。这些早期的临床试验有其时代局限性的。例如，只有66%的患者接受β受体阻滞剂，仅有19%的人服用阿司匹林。当时没有广泛使用他汀类药物、血管紧张素醛固酮系统抑制剂，以及现代更有效的抗血小板药物，如P2Y12抑制剂，这些药物可减少冠心病患者不良心血管事件的发生[1，2]。

1.2经皮球囊成形术和裸金属支架治疗  1977年，Andreas Gruntzig成功尝试了第1例球囊成形术治疗左主干病变;然而，他随后在1979年报告球囊血管成形术不适合左主干疾病。研究表明，球囊血管成形术治疗左主干病变在94%的患者中是可行的。但围手术期死亡率（9.1%）高，且3年生存率（36.0%）过低[3]。裸金属支架的出现重新引起了人们对PCI治疗LMCA的兴趣，但裸金属支架再狭窄率较高，限制了该手术的使用。

1.3新一代药物涂层支架治疗  美国心脏病学学会（ACC）/美国心脏病协会（AHA）和欧洲心脏病协会（ESC）临床实践指南建议：对所有左主干病变（LM狭窄≥50%）的患者，无论是否有缺血性症状，均应行血运重建。近年来，CABG一直是LMCA的首选血运重建治疗策略。而PCI治疗仅用于紧急抢救和CABG不能实施的备选策略[4]。然而随着药物涂层支架时代的到来，PCI治疗有了很大的进展，新一代药物涂层支架的问世，PCI操作技术的不断改进，更有效的规范化药物治疗，越来越多的新型侵入性技术被用于指导对LMCA的血运重建治疗的决策，都在逐步改善PCI治疗的预后。因此，PCI是否能够代替CABG，如何选择LMCA的最佳血运重建策略，成为众多随机试验的研究主题。

2 CABG和PCI治疗LMCA的临床研究和指南推荐

2.1 PRECOMBAT研究  PRECOMBAT研究是早期专门研究LMCA的试验[5]，该研究对比了LMCA患者中CABG治疗和雷帕霉素药物洗脱支架治疗长期预后。随访5年，PCI和CABG的主要不良心脑血管事件（MACCE：18% vs 14%）、死亡率（6% vs 8%）、心肌梗死（2% vs 2%）或卒中（1% vs 1%）发生率相似。然而，靶血管的血运重建PCI治疗比CABG术后更常见（11% vs 6%）。

2.2 SYNTAX研究  SYNTAX研究的是左主干亚组中[6]，随访5年PCI和CABG主要终点事件的比较，其中MACCE发生率（36.9% vs 31.0%），死亡（13% vs 15%），心肌梗死（MI：8% vs 5%）均相似。PCI患者卒中发生率低于CABG（2% vs 4%），但血运重建率PCI高于CABG（27% vs 16%）。SYNTAX评分低危组（0～22分）和中危組（23～32分）患者经PCI治疗和CABG治疗，MACCE没有显著差异，但PCI治疗的MACCE明显高于高危组（≥33分）。高危组（≥33分）中，PCI治疗的MACCE显著高于CABG治疗。

2.3指南推荐  目前欧美指南主要以SYNTAX研究左主干亚组为基础（705例），也参考了LE MANS研究（105例）[7]、PRECOMBAT研究（600例）和Boudriot等研究（201例）[8，9]。2011年美国经皮冠状动脉介入治疗指南、2014年欧洲心肌血运重建指南、2016年中国经皮冠状动脉介入治疗指南对于LMCA患者，CABG均为Ⅰ类推荐、B级证据，而对于PCI的推荐也逐渐趋于有利，对于SYNTAX评分≤22分的低危LMCA患者，PCI治疗已经由Ⅱa、B，提升至Ⅰ、B，与CABG同等推荐级别。对于SYNTAX评分23～32分的中危LMCA患者，PCI治疗由原来倾向于无效的Ⅱb、B，提升至倾向于有效的Ⅱa、B，对于SYNTAX评分≥33分的LMCA患者PCI为Ⅲ类推荐、B级证据。

2.4 EXCEL和NOBLE研究  随着时代的发展，PCI治疗相关技术有了相当大的进展，而这些试验没有一项试验纳入了安全性和有效性更高的第二代药物洗脱支架。2016年经导管心血管治疗（TCT）会议期间公布了EXCEL和NOBLE两大里程碑式的大型试验研究。

EXCEL研究入选LMCA低中危患者（SYNTAX≤32）1905例，随机分配接受CABG或PCI。术后30 d随访结果显示：PCI的全因死亡、卒中和心肌梗死的复合终点少于CABG（4.9% vs 7.9%）。PCI组30 d内早期心肌梗死和主要围手术期不良事件（如出血、感染、严重心律失常和肾功能衰竭）发生率明显低于CABG组（分别为3.9% vs 6.2%、8.1% vs 23.0%），但PCI术后随访中缺血驱动血运重建的发生率高于CABG（12.6% vs 7.5%）。术后3年随访结果显示：PCI和CABG在全因死亡、卒中和心肌梗死的复合终点差异无统计学意义（15.4% vs 14.7%）。

NOBLE研究中，入选的1201例左主干CAD患者被随机分配到CABG或PCI（11%的患者接受第一代DES，其余患者接受biolimus洗脱支架）[10]。主要终点为术后5年的MACCE事件（全因死亡、非操作相关心肌梗死、再次血运重建术、卒中），PCI组MACCE发生率显著高于CABG术后（29% vs 19%）。其中PCI组的非操作相关心肌梗死和再次血运重建均高于CABG组（分别为7% vs 2%、16% vs 10%）。虽然PCI术后30 d内卒中发生率低于冠脉搭桥术（0 vs 0.7%），但是PCI组5年卒中发生率高于CABG组（5% vs 2%）。PCI组和CABG组的5年全因死亡率相似（12% vs 9%）。

出人意料的是，EXCEL和NOBLE研究的结果相反，增加了关于PCI与CABG在LMCA血管重建中的相对安全性和有效性的不确定性[11]。仔细回顾和对比两项研究的差异。首先，EXCEL研究有完整和熟练的心脏团队，评判SYNTAX评分≤32分的低中危LMCA患者入选，低危（SYNTAX评分0～22分）患者占60.5%，中危（SYNTAX评分23～32分）患者占39.5%。NOBLE研究的SYNTAX评分未经过心脏团队判读，可能会受到技术操作、器械混合置入，研究对象是否更多的纳入了CABG组等方面的影响。其次，两项研究使用的DES支架类型不同，EXCEL研究98%的患者使用依维莫司（everolimus）洗脱支架，该支架可能在已使用的DES支架中血栓形成风险相对较低[12]。而 NOBLE研究有11%的患者使用的是第一代加厚支柱、不锈钢、西罗莫司洗脱支架，89%的患者使用biolimus-可降解涂层支架。在EXCEL和NOBLE研究中明确的支架内血栓形成率有显著差异（0.7% vs 3%）;在EXCEL研究中CABG的有症状的桥血管闭塞的发生率明显高于PCI术后支架内血栓形成率（5.4% vs 0.7%），但在NOBLE中两者相似（4% vs 3%）。

3 PCI相关技术的进展

近年来，DES的材料和制作工艺有了显著的改进。第一代的药物涂层支架（紫杉醇DES和西罗莫司DES）采用永久材料作涂层，晚期血栓、极晚期血栓形成和内皮化不良风险相对较高。而新一代的药物涂层支架采用钴铬合金、铂铬合金等支架框架材料，采用依维莫司、百奥莫司、佐他莫司等新的抗增生药物作涂层，生物相容性更好、支架梁更薄，可以使支架处较早完成内皮覆盖，降低支架内膜过度增生、支架内再狭窄和晚期、极晚期支架内血栓形成的发生率[13]。另外，新型技术冠状动脉影像学（血管内超声IVUS）和功能学技术（冠状动脉血流储备分数FFR）在临床的广泛应用，对于准确全面评估病变性质、功能都有很大的帮助，可以帮助进一步改善PCI的预后。

3.1 PCI术中IVUS的应用  血管造影在评估病变严重程度、病变长度、血管大小和斑块组成等方面有许多局限性，而IVUS可以准确评估管腔面积、血管大小、病变长度、斑块组成和分布。对于明显狭窄，血管造影和IVUS标准的区别很大。血管造影狭窄<30%的患者中，IVUS发现约有1/3的患者最小的腔面积（MLA）<6 mm2，而血管造影LM狭窄≥50%的患者，IVUS发现约有43%的患者MLA≥6 mm2。在多中心前瞻性研究中[14]，LM狭窄25%～60%的患者，IVUS提示MLA≥6 mm2（53%）的患者推迟血运重建，2年随访结果表明是安全的，预后良好的。

通过IVUS对LMCA病变的准确评估，有助于选择更合适的PCI策略，包括术式的选择、支架大小和长度的选择。IVUS有助于评估LMCA远端分叉病变程度和范围，判断LM病变是否延续到LAD和/或LCX。在Oviedo C[15]等的回顾性研究中，IVUS分析显示分叉病变往往是弥漫性的，IVUS发现LM-LAD和/或LM-LCX的連续斑块的发生率远高于常规血管造影。同时IVUS可以确保LM PCI术中支架的充分扩张和支架贴壁良好，特别是对于LM远端病变和采用双支架治疗的患者[16]，这些均有助于改善LM PCI的长期疗效。最近的荟萃分析表明IVUS弥补了血管造影的部分局限性;IVUS引导下的PCI可降低患者死亡、心肌梗死、靶血管血运重建（TLR）和药物洗脱支架（DES）植入后支架血栓形成的风险。Tian J等[17]的研究比较了LMCA患者IVUS指导和常规血管造影下进行支架植入术的3年随访结果，入选1899例LMCA患者，接受IVUS引导（n=713，37.5%）、血管造影（n=1186，62.5%）。主要终点是全因的死亡和心肌梗死（MI），再次靶血管重建（TVR）是次要终点之一。IVUS指导组的全因死亡和心肌梗死的发生率比常规血管造影组显著降低（HR：0.65;95%CI：0.50～0.84;P=0.001），两组TVR差异无统计学意义（HR：1.09;95%CI：0.84～1.42;P=0.53）。IVUS引导有助于改善LMCA支架置入的远期预后。

3.2 PCI术中FFR的应用  IVUS是确定疾病解剖范围的一种很好的工具，但FFR是评估LM狭窄功能学严重程度的一种更好的工具。DEFER研究中，血管造影显示：直径狭窄>50%临界病变的稳定性冠心病患者，FFR≥0.75时延迟PCI治疗，与FFR<0.75行PCI治疗的患者比较，随访5年前者心血管事件显著低于后者。多项观察性研究显示，FFR值为>0.75～0.80的中度狭窄的LMCA患者中，生存率高，事件发生率低（35%～36%）;这个值通常被认为是判断功能上显著的狭窄的一个有用的界值[18]。Hamilos M等[19]研究显示，血管造影评估为轻中度狭窄的LM病变，FFR≥0.80推迟血运重建，长期预后良好。

IVUS和FFR在LMCA病变的评估中可以起相互补充作用，但两种技术都有局限性，可能会倾向于一种模式。例如，IVUS面积测量可能受到成像元件转速、导管方向不同轴或动脉弥漫钙化等限制。另一方面，FFR可能受到下游血管明显狭窄的限制，可能低估或高估LM病变的狭窄程度。然而当左前降支和旋支动脉都出现严重疾病，这一点更值得关注[20]。在这种情况下，IVUS指导是首选。因此，对狭窄严重程度的侵入性评估，IVUS、FFR是对单纯血管造影评估的补充[21]。

4心脏团队

无论采用何种血运重建方法，指南都强调了“心脏团队”方法在复杂冠状动脉病变（包括左主干病变）治疗中的重要性。心脏团队可以更好的综合考虑患者知情偏好，权衡PCI、CABG手术的风险和收益。心脏团队通常包括心脏介入医生、心脏外科医生和心内科医生各一名，共同讨论制定合理的治疗计划。对于左主干病变及复杂的冠脉病变，在心脏团队和患者的讨论中，应充分考虑实现完全血运重建。因为无论采用何种血运重建术策略，不完全血运重建患者的主要心血管不良事件包括死亡率均高于完全血运重建术患者[22]。这也许可以解释SYNTAX的研究结果，即冠脉解剖复杂的患者冠脉搭桥术改善了预后，因为在SYNTAX和其他研究中，CABG比PCI更容易实现完全血管再生。

5总结

LMCA是高危险、高死亡率疾病之一，单纯药物治疗预后差，CABG是近年来LMCA的首选治疗策略。但随着PCI相关技术的发展，新一代药物涂层支架的问世，降低支架内增生和支架内晚期、极晚期血栓的发生率，PCI操作技术的不断改进，更有效的规范化药物治疗，IVUS和FFR用于辅助LMCA的血运重建治疗的决策，逐步改善了PCI治疗的预后。PCI和CABG之间的疗效差距在逐渐缩小。近期随机试验中评估的CABG和PCI技术的进展表明，LMCA的PCI是一种安全的选择，对于SYNTAX低中危的患者，其长期生存率与冠脉搭桥术相似。PCI患者需要密切的临床随访，因为其可能在未来有更高的再次血运重建率。无论是PCI还是CABG，都需要高水平的心脏团队充分评估患者的病情及病变特点，因人而异，为患者制定最佳的治疗策略。

参考文献：

[1]Bonaca MP，Bhatt DL，Cohen M，et al.Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction[J].N Engl J Med，2015，372（19）：1791-1800.

[2]Lee PH，Ahn JM，Chang M，et al.Left main coronary artery disease：secular trends in patient characteristics，treatments，and outcomes[J].J Am Coll Cardiol，2016，68（11）：1233-1246.

[3]Palmerini T，Benedetto U，Biondi-Zoccai G，et al.Long-term safety of drug-eluting and bare-metal stents：evidence from a comprehensive network meta-analysis[J].J Am Coll Cardiol，2015，65（23）：2496-2507.

[4]Nerlekar N，Ha FJ，Verma KP，et al.Percutaneous coronary intervention using drug-eluting stents versus coronary artery bypass grafting for unprotected left main coronary artery stenosis：a meta-analysis of randomized trials[J].Circ Cardiovasc Interv，2016，9（12）：004729.

[5]Ahn JM，Roh JH，Kim YH，et al.Randomized trial of stents versus by-pass surgery for left main coronary artery disease：5-year outcomes of the PRECOMBAT study[J].J Am Coll Cardiol，2015，65（20）：2198-2206.

[6]Morice MC，Serruys PW，Kappetein AP，et al.Outcomes in patients with left main disease treated with either percutaneous coronary intervention using paclitaxel-eluting stents or coronary artery bypass graft treatment in the Synergy Between Percutaneous Coronary Intervention with TAXUS and Cardiac Surgery（SYNTAX）trial[J].Circulation，2010，121（24）：2645-2653.

[7]Buszman PE，Buszman PP，Banasiewicz-Szkróbka，et al.Left main stenting in comparison with surgical revascularization：10-Year Outcomes of the（Left Main Coronary Artery Stenting）LE MANS Trial[J].JACC Cardiovasc Interv，2016，9（4）：318-327.

[8]Windecker S，Kolh P，Alfonso F，et al.2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revasculariza-tion： The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology（ESC）and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery（EACTS）Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions （EAPCI）[J].Eur Heart J，2014，35（37）：2541-2619.

[9]Palmerini T，Serruys P，Kappetein AP，et al.Clinical outcomes with percutaneous coronary revascularization vs coronary artery bypass grafting surgery in patients with unprotected left main coronary artery disease：a metaanalysis of 6 randomized trials and 4，686 patients[J].Am Heart J，2017，190（5）：54-63.

[10]Makikallio T，Holm NR，Lindsay M，et al.Percutaneous coronary angioplasty versus coronary artery bypass grafting in treatment of unprotected left main stenosis（NOBLE）：a prospective，randomised，open-label，non-inferiority trial[J].Lancet，2016，388（10061）：2743-2752.

[11]Borges N，Kapadia SR，Ellis SG，et al.Unprotected Left Main Coronary Artery Disease：Management in the Post NOBLE and EXCEL Era[J].Interv Cardiol，2017，12（2）：92-96.

[12]Giacoppo D，Colleran R，Cassese S，et al.Percutaneous coronaryintervention vs coronary artery bypass grafting in patients with left main coronary artery stenosis：a systematic review and meta-analysis[J].JAMA Cardiol，2017，2（10）：1079-1088.

[13]Bing R，Yong AS，Lowe HC.Percutaneous transcatheter assessment of the left main coronary artery：current status and future directions[J].JACC Cardiovasc Interv，2015，8（12）：1529-1539.

[14]Andell P，Karlsson S，Mohammad MA，et al.Intravascular ultrasound guidance is associated with better outcome in patients undergoing unprotected left main coronary artery stenting compared with angiography guidance alone[J].Circ Cardiovasc Interv，2017，10（5）：e004813.

[15]Oviedo C，Christiansen EH，Gudmundsdottir IJ，et al.Instantaneous wave-free ratio versus fractional flow reserve to guide PCI[J].N Engl J Med，2017，376（19）：1813-1823.

[16]Ye Y，Yang M，Zhang S，et al.Percutaneous coronary intervention in left main coronary artery disease with or without intravascular ultrasound：a meta-analysis[J].PLoS One，2017，12（6）：e0179756.

[17]Tian J，Guan C，Wang W，et al.Intravascular Ultrasound Guidance Improves the Long-term Prognosis in Patients with Unprotected Left Main Coronary Artery Disease Undergoing Percutaneous Coronary Intervention[J].Sci Rep，2017，7（1）：2377.

[18]Zimmermann FM，De Bruyne B，Pijls NH，et al.Rationale and design of the Fractional Flow Reserve versus Angiography for Multivessel Evaluation（FAME）3 Trial：a comparison of fractional flow reserve-guid-ed percutaneous coronary intervention and coronary artery bypass graft surgery in patients with multivessel coronary artery disease[J].Am Heart J，2015，170（4）：619-626.

[19]Hamilos M，Muller O，Cuisset T，et al.Long-term clinical outcome after fractional flow reserve-guided treatment in patients with angiographically equivocal left main coronary artery stenosis[J].Circulation，2009，120（15）：1505-1512.

[20]Fearon WF，Yong AS，Lenders G，et al.The impact of downstream coronary stenosis on fractional flow reserve assessment of intermediate left main coronary artery disease：human validation[J].JACC Cardiovasc Interv，2015，8（3）：398-403.

[21]Nappi AG，Boden WE.Does physiology trump anatomy as the"Best Course"to guide PCI decision making and outcomes[J].J Am Coll Cardiol，2016，67（14）：1712-1714.

[22]Upadhaya S，Baniya R，Madala S，et al.Drug-eluting stent placement versus coronary artery bypass surgery for unprotected left main coronary artery disease：a meta-anal-ysis of randomized controlled trials[J].J Card Surg，2017，32（2）：70-79.

收稿日期：2019-3-12;修回日期：2019-4-8

編辑/张建婷