安宫牛黄丸联合尿激酶溶栓治疗急性脑梗死20例临床观察

曾 胜，覃永安，许石隆，潘海珍

(广西壮族自治区防城港市中医医院，广西 防城港538000)

脑卒中为脑病科常见病种，目前已成为中国人群首位致死原因，《中国急性缺血性脑卒中指南2018》指出，脑梗死是卒中最常见类型，约占全部卒中的69.6%～70.8%，具有致死致残率高、医疗花费高、家庭和社会负担重等问题[1]。临床治疗以动静脉溶栓、取栓及药物稳斑、脑保护等为主要方法，其中以时间窗内溶栓取栓抢救缺血半暗带为最有效手段，但限于公众对早期脑梗死的认识不足、普通医院技术设备有限及取栓费用昂贵等原因，溶栓取栓率不高，且对于神经功能缺损评分高的大血管闭塞患者，溶栓后血管再通率不高，仅为13%～18%[2]。本院近年来溶栓药物主要为尿激酶，价格为普通民众所能接受，临床观察表明其溶栓治疗确切有效，出血风险低，但存在部分患者溶栓效果欠佳，因此追求更高的血管再通率和更好的临床疗效为临床所迫切。安宫牛黄丸为中医三宝之一，具有醒神开窍、清热化痰等功效，患者对其接受度高，近年来越来越被广泛应用于脑血管疾病的临床治疗。本科室治疗脑梗死常配合短期应用安宫牛黄丸，其对于脑梗死昏迷、梗死后肺炎发热等具有一定疗效。初步研究表明，时间窗内使用尿激酶溶栓配合服用安宫牛黄丸，患者神经功能缺损情况可得到进一步改善，甚至血管再通率也得以提升，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2015年1月至2018年6月于防城港市中医医院就诊的溶栓时间窗内的急性脑梗死患者40例，按随机数字表法分为对照组和治疗组，每组20例。对照组男14例，女6例；年龄45～82岁，平均(63.73±10.53)岁；发病至住院时间2～5 h，平均(3.24±1.02)h。治疗组男12例，女8例；年龄46～80岁，平均(63.20±10.71)岁；发病至住院时间1～5 h，平均(3.17±1.43)h。两组患者性别、年龄、发病时间等一般资料比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 纳入标准 符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中脑卒中诊断标准[3]；符合尿激酶溶栓条件：有缺血性卒中导致的神经功能缺损症状，症状出现＜6 h，年龄18～80岁，意识清楚或嗜睡，脑CT无明显早期脑梗死低密度改变；患者或家属签署知情同意书。

1.3 排除标准 近3个月有重大头颅外伤史或卒中史，疑蛛网膜下腔出血；近1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺；既往有颅内出血；近期有颅内或椎管内手术者；血压升高：收缩压≥180 mm Hg(1 k Pa=7.5 mm Hg)，或舒张压≥100 mm Hg；急性出血倾向，包括血小板计数低于100×109/L或其他情况；48 h内接受过肝素治疗[活化部分凝血活酶时间(APTT)超出正常范围上限]，已口服抗凝剂者国际标准化比率(INR)大于1.7或凝血酶原时间(PT)大于15 s；目前使用凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂；各种敏感的实验室检查异常者，血糖＜27 mmol/L；CT提示多脑叶梗死(低密度影＞1/3大脑半球)；昏迷或吞咽功能Ⅲ级以上者；对安牛黄丸过敏、肝肾功能障碍、合并其他严重基础疾病者。

1.4 脱落标准 中途转院；治疗期间死亡；严重不良反应致终止治疗者。

2 治疗方法

2.1 对照组 溶栓前静脉滴注依达拉奉注射液(国药集团国瑞药业有限公司，国药准字H20080056，30 mg/支)30 mg，然后取注射用尿激酶(广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H44024034，25万U/支)150万U溶于100 mL 0.9% 氯化钠溶液中，30 min内滴注完毕，其余为常规给予强化降脂、活血化瘀、改善脑代谢及护胃等，24 h后启用抗血小板治疗。观察7 d。

2.2 治疗组 在对照组治疗的基础上口服安宫牛黄丸(北京同仁堂科技发展股份有限公司制药厂，国药准字Z11020959，3 g/丸)，每日1丸，连服2 d。观察7 d。

3 疗效观察

3.1 观察指标 功能缺损(NI HSS)评分：参照全国第4届脑血管病会议制定的《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》评定[4]；不良反应发生情况。

3.2 疗效评定标准 基本痊愈：NI HSS评分减少91%～100%，病残程度0级；显著进步：NI HSS评分减少46%～90%；进步：NI HSS评分减少18%～45%；无变化：NI HSS评分减少小于18%；恶化：NIHSS评分增加18%；死亡。总有效=基本痊愈+显著进步+进步。

3.3 统计学方法 采用SPSS 25.0统计软件分析数据。计量资料以均数±标准差(x±s)表示，采用t检验；计数资料以例或百分率表示，采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

3.4 结果

(1)NI HSS评分比较 治疗前，两组患者NI HSS评分比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，两组患者NI HSS评分较治疗前降低(P＜0.05)，且治疗组低于对照组(P＜0.05)。见表1。

表1 两组时间窗内急性脑梗死患者NIHSS评分比较(分，x±s)

(2)临床疗效比较 治疗组总有效率为95.0%，显著高于对照组的70.0%，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组时间窗内急性脑梗死患者临床疗效比较(例)

(3)不良反应比较 两组患者均未见脑出血或消化道出血等不良反应。

4 讨论

脑梗死为临床常见疾病，其常见病因有高血压动脉硬化、心脏疾病如房颤引起栓塞、腔隙性脑梗死、脑组织灌注不足等，部分为脑血管炎症性疾病所致，还有部分为不能明确原因，但梗死后发生的基本病理生理改变均为血管闭塞后脑血流量下降，脑细胞能量衰竭，ATP产生停止，能量储备耗尽，细胞膜去极化，大量钙、钠、氯离子内流，钾离子外流，释放大量谷氨酸，氧自由基形成，最终导致脑细胞死亡，产生细胞毒性及血管源性脑水肿。因此，针对脑梗死的病理生理改变，临床治疗以尽早开放闭塞血管，促进侧支循环，拮抗谷氨酸、氧自由基等各种物质对大脑细胞的损害，减少缺血再灌注损伤。我国九五公关课题“急性缺血性脑卒中6 h内尿激酶静脉溶栓治疗”确定6 h内采用尿激酶溶栓相对安全、有效，其溶栓治疗效果及安全性与阿替普酶无明显差异[5-6]，因其价格相对低廉，适合一般医院使用，值得临床推广。

脑梗死属于中医“中风”范畴，认为脑梗死是多种病因共同作用所致，常由患者阴阳失衡，脏腑失调，加之风、火、痰、瘀、虚多种因素共同作用于脑髓经脉，或经脉痹阻，或血溢脉外，或闭阻与离经之血共存，导致肢体偏瘫、偏身麻木甚至神识昏迷、阴阳离决之重症。其中急性期以风、火、痰证多见。安宫牛黄丸组方原则为清心豁痰、开窍醒神，归经以心、肝二经为主，将其运用于中风的治疗，体现了“急则治标”的中医治疗原则。安宫牛黄丸由牛黄、犀角、麝香、珍珠、朱砂、雄黄、黄连、黄芩、栀子、郁金及冰片12味中药组成，方中牛黄味苦性凉，善清心解毒，豁痰开窍；麝香通行十二经，善开窍通关，为开窍醒神的要药，二者共为君药。犀角(现由水牛角替代)清心凉血解毒而定惊；黄连、黄芩、栀子助牛黄清热泻火解毒；冰片、郁金芳香辟秽，通窍开闭，助麝香以开窍，同为臣药。朱砂镇心安神；珍珠清心安神，以除烦躁不安；雄黄豁痰解毒，共为佐药。蜂蜜和胃调中，为使药。金箔为衣，取其重镇安神之效。全方具有豁痰开窍、清热解毒功效，为中医治疗急症常用中成药之一。研究显示，安宫牛黄丸主药牛黄的有效成分(牛磺熊去氧胆酸)能抑制大鼠脑缺血再灌注损伤，降低实验大鼠海马皮层中内质网应激相关抗体的表达，显著抑制细胞凋亡的发生，具有保护脑损伤的作用[7]。冰片单独使用可增加生理性血脑屏障通透性，降低病理性血脑屏障的通透性，还可升高其他药物进入中枢神经系统的浓度[8]。麝香可影响大鼠纹状体氨基酸递质的表达，增加天门冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸及γ-氨基丁酸(GABA)的含量[9]。麝香与冰片联合使用，可增加正常脑组织中血脑屏障的通透性，促进神经生长因子透过血脑屏障，提高神经生长因子的应用效果和增加应用范围，药理学研究显示，冰片可降低缺血侧脑组织血管内皮生长因子(VEGF)含量，麝香则有降低VEGF与基质金属蛋白酶-9含量的趋势[10-11]。安宫牛黄丸的简化方醒脑静注射液(由麝香、冰片、栀子组成)为临床常用针剂，具有上调ZO-1蛋白表达，稳定血脑屏障通透性，减轻脑水肿的作用[12]，还可通过调控核因子NF-κB磷酸化，减少血管内皮细胞凋亡[13]，抑制P53-DRAM通路，抑制脑梗死后细胞自噬的发生[14]，还能拮抗N-甲基-D天冬氨酸受体(NMDA)的表达，对局灶性脑缺血大鼠具有明确的神经保护作用[15]。

缺血性脑血管病发生后脑组织存在剧烈的炎症反应，研究表明，基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、白介素(IL)-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)均与炎症反应有关[16]。现代实验研究表明，安宫牛黄丸能够抑制脑组织中炎症因子IL-1β、TNF-α和i NOS mRNA的表达，改善大鼠脑缺血再灌注损伤后的行为学变化，减少脑梗死面积[17]，表明安宫牛黄丸对脑缺血再灌注损伤具有保护作用，机制可能是通过减轻炎症反应。正常情况下人体对氧自由基损伤具有一定的防御能力，但是当脑组织持续缺血缺氧时，产生大量的活性氧，破坏细胞内稳态，导致氧化应激和线粒体功能障碍，造成细胞损伤甚至细胞死亡[18]。董世芬等[19]研究认为安宫牛黄丸可显著降低乳酸脱氢酶(LDH)和丙二醛含量，并升高超氧化物歧化酶活力和谷胱甘肽(GSH)含量，改善氧化应激损伤，对实验大鼠脑缺血有保护作用。脑梗死发生后脑组织缺血缺氧可诱发神经细胞过度凋亡，加重脑损伤，王国骅等[20]发现安宫牛黄丸可以抑制缺血后神经元内磷酸化Akt表达，抑制神经元凋亡的发生，进而减少缺血引起的脑组织损伤和神经功能。研究还发现安宫牛黄丸可通过抑制血小板聚集，预防血栓形成，提升血管内皮生长因子的水平，促进微血管再生，重建微循环，并推动血管新生，有效改善脑组织供血[21-22]。临床研究亦表明，安宫牛黄丸可减少脑水肿等并发症发生，缩短住院治疗周期[23]。

综上所述，脑梗死的发生发展具有复杂的病理生理过程，而安宫牛黄丸无论从其组成药物的单药作用或单药联合或全方，其药理作用具有多样性，与脑梗死的病理机制具有药证相符的特点，符合临床治疗需要，具有推广应用意义。查阅相关文献，安宫牛黄丸治疗脑梗死研究较多，具有一定的临床疗效，但与尿激酶等溶栓药物联合使用尚未见相关报道，原因考虑为急性期脑梗死溶栓率低，尤其是基层医院更低，而条件较好的上级医院溶栓后尚可进一步选择急诊取栓。综合分析目前我国医疗资源分布情况，静脉溶栓治疗仍存在较大的推广空间，而如何增加溶栓的血管再通率，更好地恢复神经功能是临床研究的重要课题。本研究证明安宫牛黄丸对改善神经功能确有疗效，但样本量较小，有待进一步增加例数或升级为多中心、大样本研究。