甲状腺全切除术与甲状腺次全切除术治疗多发结节性甲状腺肿的Meta分析

庞毅，孟祥朝，郭春利，李霖，李琦

近年来，甲状腺全切除术（TT）在治疗多发结节性甲状腺肿中越来越受欢迎，在部分医院中TT甚至取代了甲状腺次全切除术（ST）［1-2］。TT 的主要优点是可将甲状腺肿的复发风险降至几乎为零，但目前良性甲状腺疾病行TT 仍然存在争议。Cirocchi 等［3］通过Cochrane 系统评价了TT、近甲状腺全切除术和ST治疗多发结节性甲状腺肿的临床效果，结果表明在手术后的短期内，TT和ST术者均无死亡发生。与ST 相比，TT 的甲状腺肿复发率较低（8.4%vs.5%）。尽管大量研究表明，TT 后甲状腺肿复发率降低，但其与ST 的疗效在有效性和安全性方面仍缺乏全面的比较研究。因此，本研究通过Meta分析来比较研究TT和ST治疗的疗效，以提供关于TT与ST有效性和安全性的证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索Pubmed、Cochrane Library、EMbase、CNKI、万方和维普数据库中有关TT 与ST 治疗多发结节性甲状腺肿的临床对照研究，检索时间限定为1998年1月—2018 年12 月。采用主题词与自由词结合检索，检索语种为中文和英文，英文主要检索词：“multinodular non-toxic goiter”and［“toxic goiter”OR“TT”］and［“bilateral subtotal thyroidectomy”OR“BST”OR“ST”］and“comparative study”，中文检索词：“甲状腺全切除术”和“甲状腺次全切除术”和“结节性甲状腺肿”。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）研究类型和干预措施。ST 和TT 的临床随机对照试验，其年龄、性别、国籍不限。（2）研究对象。通过彩色超声确诊为单侧或双侧结节性甲状腺肿的成年患者，并明确说明相应的适应证；包括至少20例接受TT或ST治疗的患者，以降低分析的不稳定性。（3）结局指标。主要指标包括：结节复发率，短暂性/永久性喉返神经麻痹，短暂性/永久性甲状旁腺功能减低等结果，次要指标包括住院时间和手术时间。

1.2.2 排除标准 （1）会议文章、案例报告、社论、非人类研究、非英语和中文语言研究。（2）相同数据重复发表的文献。（3）对于结局指标的数据不完整的文献。（4）甲状腺二次手术患者。（5）明确诊断为甲状腺癌者。

1.3 文献评估及资料提取 由2 名研究员通过独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如果遇到分歧，通过讨论解决或与第三方讨论解决。资料提取内容主要包括：（1）一般资料。包括患者的一般情况（年龄、性别、肿块部位等）及干预措施等。（2）研究特征：包括文献的发表时间、作者、临床试验性质和入组病例数量等。（3）结局指标。主要指标包括结节复发率，短暂性/永久性喉返神经麻痹、短暂性/永久性甲状旁腺功能减低发生率，次要指标包括住院时间、手术时间等。

1.4 文献质量评价 按照Cochrane 5.0 系统评价手册中的Cochrane风险偏倚评估工具，采用观察性研究的专用质量评价工具纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）进行文献质量评价。根据NOS 量表，满分9 分，从研究人群选择、组间可比性和结果测量3个方面对每项研究进行评估：研究人群选择中，从TT 组的代表性、ST 组的选择方法、确定采用TT组、确定研究起始时是否有要观察的结局指标4方面进行评分，如果TT 组代表性好，ST 组选择方法正确，档案中确定采用TT组，确定研究起始时要观察的结局指标，分别给予1分；组间可比性中，从设计和统计分析时考虑TT组和ST组的可比性进行评分，如果研究控制了最重要的混杂因素，且研究控制了任何其他的混杂因素，则给予2 分；结果测量中，从研究对于结果的评价是否充分，结果发生后随访是否足够长，TT组和ST组的随访是否充分三方面进行评分，如果盲法独立评价，结果发生后随访足够长，随访完整，则分别给予1分。

1.5 统计学方法 采用国际Cochrane 协作网专用软件Review Manager 5.3 统计学分析软件进行计算，计量资料中，均数差（MD）为效应分析统计量，计数资料采用比值比（OR）为效应分析统计量，各效应量均给出其点估计值和95%CI。各研究间的异质性通过异质性指数I2评估，I2≤50%时不存在明显的异质性差异，采用固定效应模型；I2＞50%存在异质性，采用随机效应模型，P＜0.05为差异有统计学意义。Meta分析的结果用森林图来表示。采用倒漏斗图进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 纳入文献及质量评估 根据检索策略初步检索出可能相关文献266篇，首先排除重复文献98篇，42 篇仅有摘要，13 篇动物实验，11 篇案例报告，9 篇评论，4篇简短调查，再阅读文章内容及摘要排除不相关文献80篇，共257篇被排除在外，最终纳入9篇文献［6-14］，见图1。纳入研究的基本特征（样本量，年龄，性别，肿块部位，观察指标，NOS 评分），见表1。共有2 397例患者，TT组1 323例，ST组1 074例。

Fig.1 Flow chart of the screening and selection process for the literature图1 文献筛选流程图

2.2 Meta分析结果

2.2.1 结节复发率 7 项研究［6-9，11-12，14］报道了患者术后结节复发情况，包括2 077 例患者，其中TT 组1 161例，ST组916例，各项研究结果间无异质性（I2=0，P=0.67），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，与ST相比，TT组结节复发率降低（Z=5.47，P＜0.05，OR=0.07，95%CI：0.03～0.18），见图2。

2.2.2 短暂性喉返神经麻痹发生率 9 项研究［6-14］均报道了患者术后短暂性喉返神经麻痹情况，包括2 203例患者，其中TT组907例，ST组1 296例，各项研究间无异质性（I2=13%，P=0.33），采用固定效应模型分析。Meta 分析结果显示，TT 组与ST 组短暂性喉返神经麻痹发生率差异无统计学意义（Z=1.77，P=0.08，OR=1.59；95%CI：0.95～2.65），见图3。

Tab.1 The basic characteristics of the patients included studies表1 纳入研究患者基本特征

Fig.2 Meta-analysis of nodule recurrence rates图2 结节复发率Meta 分析结果

2.2.3 永久性喉返神经麻痹发生率 8项研究［6-12，14］报道了患者术后永久性喉返神经麻痹情况，其中5项研究未见该不良事件的发生，包括2 109 例患者，其中TT 组1 270 例，ST 组839 例，各项研究间无异质性（I2=34%，P=0.22），采用固定效应模型分析。Meta 分析结果显示，TT 组与ST 组永久性喉返神经麻痹发生率差异无统计学意义（Z=0.33，P=0.74，OR=0.81，95%CI：0.24～2.74），见图4。

2.2.4 短暂性甲状旁腺功能减低 9 项研究［6-14］均报道了患者术后短暂性甲状旁腺功能减低，包括2 389例患者，其中TT组1 317例，ST组1 072例。各项研究间有异质性（I2=62%，P=0.006），采用随机效应模型分析。通过逐步去除单研究的方法发现，文献［7，13-14］是异质性主要来源，且3项研究间也存在明显异质性（I2=87%，P=0.0004），另6 项研究的分析结果未发现异质性（I2=0，P=0.74），固定效应模型合并的结果有统计学意义（Z=4.38，P＜0.05，OR=2.29，95%CI：1.58～3.32）。敏感性分析纳入或去除文献［7，13-14］后，合并效应量未见统计学意义的改变，Meta 分析结果稳定，与ST组相比，TT 组短暂性甲状旁腺功能减低发生率显著升高（Z=4.17，P＜0.05，OR=1.92，95%CI：1.41～2.62，）。见图5。

Fig.3 Meta-analysis of transient recurrent laryngeal nerve paralysis图3 短暂性喉返神经麻痹Meta分析结果

Fig.4 Meta-analysis of permanent recurrent laryngeal nerve paralysis图4 永久性喉返神经麻痹Meta分析结果

2.2.5 永久性甲状旁腺功能减低 9 项研究［6-14］均报道了患者术后永久性甲状旁腺功能减低，其中4项研究［8，10-12］未见该不良事件的发生。包括2 389例患者，其中TT组1 317例，ST组1 072例，各项研究间无异质性（I2=0，P=0.65），采用固定效应模型分析。Meta 分析结果显示，ST 组与TT 组永久性甲状旁腺功能减低发生率差异无统计学意义（Z=0.52，P=0.06，OR=1.32，95%CI：0.46～3.79），见图6。

2.3 偏倚风险评估 通过漏斗图，观察纳入的9 项研究的偏倚风险，5 组图像左右基本对称，见图7。图形呈倒漏斗形，本次研究文献不存在发表偏倚，故所得结论相对可靠。

3 讨论

多发结节性甲状腺肿是临床常见的甲状腺疾病［15］。手术方式分为TT 与ST，这两者的有效性和安全性之间的平衡尚存争议。关于多发结节性甲状腺肿手术切除范围的争论主要是围绕TT 术后复发率较高这一点［16-17］。然而，最近的数据表明，与ST相比，TT 治疗多发结节性甲状腺肿复发率低，且短暂性甲状旁腺功能减低发生率显著增高［18-19］，本研究结果显示，与ST 组相比，TT 组结节复发率显著降低，短暂性甲状旁腺功能减低发生率增高，表明TT在治疗多发结节性甲状腺肿有一定优势。

本研究通过Meta 分析对术后结节复发率、短暂性甲状旁腺功能减低、短暂性喉返神经麻痹、永久性喉返神经麻痹和永久性甲状旁腺功能减退症发病率分别进行分析，发现TT 患者的结节复发率与ST 患者的结节复发率相比显著降低，这与曹宏泰等［20］、Haugen 等［21］和Barczyński 等［22］Meta 分析结果一致，表明对多发结节性甲状腺肿患者行TT 治疗可以切除病灶，无结节残留，可最大程度地降低结节复发率。

此外，对于良性不确定结节的患者，可以进行全部或近全甲状腺切除术，假设不确定的结节为恶性，则建议进行TT［20］。在解剖瘢痕组织时，可能会损害到重要的解剖结构（例如喉返神经和甲状旁腺），导致甲状腺手术后发病率显著增加［21］。在Barczyński等［22］的研究中，对于良性不确定结节患者，TT 术后结节复发的风险与ST 相比降低，该证据表明TT 更适合良性多发结节甲状腺肿；尽管如此，在TT 后仍可能存在复发性甲状腺肿，但这种情况极为罕见（0.3%），并且通常是由于沿着甲状腺韧带或锥体束切除胚胎残余的甲状腺组织所导致。ST后，由于残余的甲状腺组织代偿性生成大量甲状腺素，促进了甲状腺滤泡的增生，增加了甲状腺恶变的风险和结节复发率。当结节复发的患者再次行甲状腺切除术治疗时，由于甲状腺解剖结构发生了变化，故手术难度增大，易增加并发症的发生风险。而甲状腺全切术可将靶器官彻底切除，术后无恶变及结节复发风险［23］。因此，TT能有效地降低良性甲状腺肿术后复发率。

对于多发性结节甲状腺肿患者，无论是行TT还是ST，术后均需长期服用甲状腺素片以补充甲状腺素，但长期服用药物对人体肝脏有损伤。近年来，Adam等［24］研究发现，随着手术医生技术的提高及器械的改进，TT后的并发症发生率与ST发生率相比明显降低，同时伴随甲状腺素口服制剂的改进，药物不良反应也比较罕见。

Fig.5 Meta-analysis of transient hypoparathyroidism图5 短暂性甲状旁腺功能减低Meta分析结果

Fig.6 Meta-analysis of permanent hypoparathyroidism图6 永久性甲状旁腺功能减低Meta分析结果

Fig.7 Funnel plot of each outcome reported in the included studies图7 纳入研究报告的每个结果的漏斗图

在短暂性甲状旁腺功能减低发生率比较中，Meta分析结果显示各研究存在异质性。当去除异质性较大Barczyński 等［7］、江建成［13］、王丰平等［14］这3项研究后，另6项研究的分析结果未发现异质性，且TT 组短暂性甲状旁腺功能减低发生率显著高于ST组，该结果与曹宏泰等［20］的研究结果一致。笔者认为，在临床上，短暂性喉返神经麻痹属于暂时性的并发症，可以认为是一种干预手段，但并不影响患者长期预后。ST组与TT组短暂性喉返神经麻痹、永久性喉返神经麻痹和永久性甲状旁腺功能减退的发生率差异无统计学意义，由此结果可以看出远期并发症TT 组与ST 组无显著差别。故与ST 相比，TT 治疗多发结节性甲状腺肿复发率低，远期术后并发症发生率和ST相当，有一定的优势。

综上所述，对于多发结节性甲状腺肿患者，与ST 患者相比，TT 术后结节复发率低，能够增加术中喉返神经及甲状旁腺暴露，降低术后并发症，未来对多发结节性甲状腺的手术仍有进一步研究的意义。但是，本研究虽然客观地评估不同甲状腺切除模式对多发结节甲状腺肿患者的治疗效果，但研究方案也有一些局限性需要考虑。本研究未将具有改善甲状腺切除术功能结果的新型手术方式纳入分析，建议临床工作者今后就此问题再做一些大样本、高质量的研究，在实际工作中结合临床实践合理选择术式。