我院6种活血化瘀类中药注射剂安全性分析

1.蚌埠医学院第一附属医院药剂科，安徽 蚌埠 233004；2.蚌埠医学院药学院，安徽 蚌埠 233030

传统中药注射剂(Traditional Chinese Medicines，TCM)在现代医学发展中主要作为辅助治疗和替代医疗手段在世界范围内被广泛应用[1]，其改变了中药传统的给药途径，具有使用方便、起效迅速的特点。中药注射剂对于慢性或着全身严重性疾病的治疗有着独特的优势，所以在临床上主要采用与其他处方药物联合应用的方式来增加疗效[2]。活血化瘀类中药注射剂在临床上主要用于心脑血管疾病的治疗，但同时也作为辅助治疗药物应用于其他疾病的治疗。从药理作用来看，活血化瘀类中药注射剂均具有：抗血小板聚集作用；扩张血管，改善微循环；保护受损的心肌细胞和脑细胞；抗氧化与清除氧自由基；减轻再灌注损伤等作用[3]。

然而，活血化瘀类中药注射剂存在药物有效成分不明确，质量控制不规范，静脉应用不良反应多等问题[4]。近年来，活血化瘀类中药注射剂临床应用不良反应报告越来越多，国家药品不良反应监测年度报告(2015)在中药注射剂不良反应监测情况中提到，不良反应报告数量排名前五名的药品包括血塞通注射液与舒血宁注射液这两种活血化瘀类中药注射剂[5]。临床研究的数据发现使用活血化瘀类中药注射剂也存在不合理应用现象，王桂梅[6]与倪泓[7]的研究中描述其存在使用溶媒错误、未按照说明书使用药物、剂量过低、用药疗程过长与联合用药不当等不合理现象。因此，相对于研究中药注射剂的有效性，各医疗研究机构的医师与临床药师更加关注的是其上市后的安全性。

根据《国家药品安全规划(20112015年)》强化安全监测预警，努力完善不良反应和药物滥用监测制度，健全药品上市后再评价制度，重点加强新药、中药注射剂、高风险药品的安全性监测和评价是每一位医疗机构研究人员与临床药师最重要的任务。所以本研究采用网状Meta分析的方法荟萃我院6种活血化瘀类中药注射剂的临床研究数据，并定量比较每种药物的安全性，以期为临床用药提供一定的参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①研究类型为随机对照研究(RCT)与观察性研究，文种限中英文；②以我院用药频率较高的6种活血化瘀类中药注射剂作为研究药物，用药方法均为静脉滴注，用药疗程不超过1个月；③RCT研究中治疗组使用活血化瘀类中药注射剂治疗，对照组采用安慰剂治疗。④结局指标为报告了不良反应或提供可统计的不良反应数据。

1.2 排除标准 ①干预措施描述不清而无法判断不良反应归属；②对不良反应发生情况未进行描述；③资料不完整而导致无法分析；④综述；⑤试验研究(包括动物实验和细胞实验)等。

1.3 检索策略 计算机检索PubMed, the Cochrane library, CNKI, VIP, Wan Fang Data和CBM。各个数据库检索时间均为2008年1月至2018 年 5月。采用主题词和自由词相结合的方式进行检索。中文检索词包括注射用丹参多酚酸盐、丹参川芎嗪注射液、灯盏细辛注射液、疏血通注射液、舒血宁注射液、血塞通注射液、冠心病心绞痛、心肌梗死，冠脉综合征、心肌缺血、脑梗死、随机对照研究、临床实验等；英文检索词包括“salvianolate” “Danshenchuanxiongqin injection”、“Dengzhanxixin injection”、“Shuxuetong injection”、“Shuxuening injection” “Xuesaitong injection” “Coronary heart disease angina”、“Myocardial infarction”、“Coronary syndrome”、“Ischemia myocardial” “Cerebral infarction” “Randomized controlled study”、“Clinical experiment”等。以PubMed检索注射用丹参多酚酸盐为例，具体检索策略为:“Salvianolate injection” [Title/Abstract]OR “Dan Shen Duo Fen Suan Yan” [Title/Abstract]and/or “Coronary heart disease” [Title/Abstract]OR “Angina pectoris” [Title/Abstract]OR “myocardial infarction” [Title/Abstract]OR “Cerebral infarction” [Title/Abstract]OR “ischemia myocardial” [Title/Abstract]

1.4 文献筛选、资料提取与质量评价 纳入的RCT研究采用Cochrane系统评价员手册5.1.0的偏移风险评估工具[8]和MOOSE指南进行质量评价[9]。包括7个条目，每个条目符合计为1分，总分≥4分为高质量文献。评分条目包括：①清楚明确的描述研究的假说或目的；②研究对象是否有明确的纳入排除标准；③治疗方案是否有详细的描述；④对测量的结局作出明确的诊断或定义；⑤是否事先估计样本量，准确描述患者连续招募的；⑥清楚明确描述研究主要发现、终点指标评价客观；⑦统计分析恰当，将结局进行分层分析及报告，如按照疾病分期、化验结果异常、患者的特征等[10]。文献的质量评分由两位评价者根据上述7个条目进行独立评分；文献信息由两位评价者按照纳入、排除标准独立进行资料的提取，并交叉核对，不一致时则有研究小组协助讨论。提取的一般信息包括作者姓名、发表时间、研究疾病、观察对象、干预措施和质量评价得分等。尽量避免可能出现的偏倚，若无法避免则进行敏感性分析。最后，在该网状Meta分析中，荟萃分析只收集了文献中的数据，研究没有任何处理患者的个人数据和对任何患者的造成伤害[11]。

1.5 统计方法 使用Excel 2010工作表收集到的所有数据进行整理，采用stata15.0软件进行网状Meta分析。每种药物不良反应的效应量用比值比(odds ratio，OR)和95%置信区间(Confidence Interval，CI)来表示。异质性评价应用Homogeneity text(Q检验)，检验水准为α=0.1，同时结合I2定量判断异质性的大小[12](P≥0.1或I2≤50%为判断标准)。当P≥ 0.1且I2≤ 50%时，采用固定效应模型，同时分析异质性来源。当P<0.1且I2>50%时，采用随机效应模型。各干预措施如果在网状关系图中形成闭合环状，可用进行Z检验，来判断直接和间接比较结果的相似程度，如果P>0.05则说明直接比较与间接比较具有一致性，反之不具有一致性。利用等级概率图(rank probability plot)对每种药物引起不良反应效果进行排序，并通过比较-校正漏斗图来评价干预网络中是否存在小样本效应。

2 结果

2.1 文献检索结果 文献检索流程详见图1。数据库共检索到相关文献10214篇，其中中文数据库10078篇，包括VIP 1465篇、Wangfang date 2918篇、CNKI 5695篇。英文数据库136篇，包括the Cochrane Library 39篇、pubmed 97篇。根据纳入、排除标准对文献进行逐层筛选后，最终纳入48篇RCT研究进行网状Meta分析。

2.2 纳入研究的基本特征 研究最终纳入48篇文献，均为临床RCT研究。纳入研究的基本信息见表1。总用药患者2868例，纳入的文献中有10篇[13-22]报道单用注射用丹参多酚酸盐，其用药患者533例，发生不良反应25例；纳入的文献中有12篇[23-34]报道单用丹参川芎嗪注射液，其用药患者577例，发生不良反应28例；纳入的文献中有4篇[35-38]报道单用灯盏细辛注射液，其用药患者515例，发生不良反应7例；纳入的文献中有8篇[39-46]报道单用疏血通注射液，其用药患者479例，发生不良反应18例；纳入的文献中有9篇[47-55]报道单用舒血宁注射液，其用药患者452例，发生不良反应27例；纳入的文献中有5篇[56-60]报道单用血塞通注射液，其用药患者312例，发生不良反应26例；各研究之间样本量差异较大，其中最小样本量42例[26]，最大样本量385例[37]；治疗疾病均为心脑血管疾病。本研究纳入的文献质量评分均>3分；21篇质量得分≥4分，为高质量研究。

表1 纳入网状Meta分析的RCT研究基本情况

续表1 表1 纳入网状Meta分析的RCT研究基本情况

注：—：表示不清楚/Unclear；质量得分根据Cochrane系统评价员手册5.1.0的偏倚风险评估工具[5]和MOOSE指南[6]进行质量评价，包括7个条目，每个条目符合计为1分，总分≥4分为高质量文献。

2.3 网状Meta分析结果

2.3.1 网状关系图 由网状关系图可见，每个圆点代表一种药物，2点之间有线段直接相连表明两种药物之间存在直接比较。其中常规治疗措施面积最大，表明在纳入网状分析的研究中，这些治疗措施出现频率最多，常用于对照实验。丹参川芎嗪注射液-安慰剂治疗用药之间的线段最宽，表明这些药物之间比较的频率最多，见图2。

2.3.2 不一致性检验 由于每种治疗措施之间没有闭合的环，所以不需要进行不一致性检验。

2.3.3 发表偏倚或小样本效应评估 绘制比较-校正漏斗图以识别干预网络中是否可能存在发表偏倚或小样本效应，见图4。结果显示在不良反应指标方面各研究基本对称分布在垂直线X = 0周围，表明纳入的各项研究存在发表偏倚或小样本效应的可能性较小。

2.3.4 安全性评价 网状Meta分析结果显示，除了疏血通注射液与舒血宁注射液相比有统计学意义(OR 3.36[95% CI 1.31,8.63])，其它药物疗法两两相比均没有统计学意义。通过设置共同对照组(安慰剂)来获得各药物之间两两比较的不良反应的观察指标OR和95%CI，其直接比较与间接比较结果见表2。

表2 不良反应发生率的网状meta分析

注：A.安慰剂; B.注射用丹参多酚酸盐; C.丹参川芎嗪注射夜; D.灯盏细辛注射液; E.疏血通注射液; F.舒血宁注射液; G.血塞通注射液

6种活血化瘀类中药注射剂在临床应用时不良反应发生的可能性从低到高的排列顺序为：疏血通<血塞通<注射用丹参多酚酸盐<丹参川芎嗪<舒血宁<灯盏细辛，其中疏血通注射液曲线下面积最大，表明该药在应用时发生不良反应可能性最低。排列顺序结果如图5所示：

3 讨论

3.1 研究的证据强度 中药注射剂上市后再评价研究主要包括对中药安全性和有效性再评价两个方面，而评估药物治疗效果的金标准是随机对照试验(RCT)[61]，其优点是可以筛选出哪种药物有效，哪种无效，但通常不足以反应药物的危害。临床对于中药注射剂有效性的评估主要是随机对照试验，而研究数据证明大多数已上市的中药注射剂依然是有效的。然而，由于中药注射剂自身成分繁多、功效多样再加上患者病情复杂，医师不合理用药而导致临床应用时容易产生不良反应，甚至出现严重不良反应和罕见不良反应。因此，相对于中药注射剂有效性而言，广大医疗机构的研究人员以及临床药师更加关注的是中药注射剂的安全性研究。研究通过对中外数据库中有关活血化瘀类中药注射剂不良反应的临床研究进行筛选，纳入符合标准文献，并收集整理不良反应的相关数据，获得活血化瘀类中药注射剂间接比较的直观证据，这给临床医师在选择用药方面提供一定的参考信息。

3.2 安全性分析 通过网状Meta分析可知，疏血通注射液在临床用药时不良反应发生的可能性最低，安全性最好；灯盏细辛不良反应发生的可能性最高，安全性最差。6种活血化瘀类中药注射剂安全性由高到低的排列顺序为疏血通>血塞通>注射用丹参多酚酸盐>丹参川芎嗪>舒血宁>灯盏细辛。虽然疏血通注射液在临床单用时的安全性最高，然而药物在临床应用时，能引起药物不良反应的因素有很多，比如联合用药，超剂量、超适应症用药都有可能增加不良反应发生的风险。灯盏细辛注射液单用时不良反应发生的可能性最高，安全性最差。可能的原因是由于灯盏细辛注射液自身成分复杂、提取工艺尚未完善，加上患者病情复杂，使用时容易出现不良反应。总之，临床医生在应用中药注射剂时应当尽量遵循药品说明书。

3.3 研究的优点和局限 本研究荟萃了48篇相关活血化瘀类中药注射剂临床研究的数据，得出每种药物临床应用时不良反应发生可能性的排列顺序，为临床选择用药提供一定的参考依据。然而，本研究也存在以下不足：首先，纳入的研究均是临床单用活血化瘀类中药注射剂的RCT研究，并未纳入联合其他治疗措施的临床研究和观察性研究，并且本研究检索的数据库以及检索时间均有限，可能会导致研究的结果出现一定的偏差。其次，本研究仅针对我院使用频率较高的6种活血化瘀类中药注射剂进行荟萃分析，活血化瘀类中药注射剂多种多样，尚未对其他活血化瘀类中药注射剂进行研究，因此，研究结果不够全面。另外网状Meta分析的结果仅基于公开发表的文献数据而做的综合分析，并且纳入文献的质量评分普遍较低，研究的结果准确性与可靠性需要进一步验证。

本研究选择药物不良反应发生的概率来评价活血化瘀类中药注射剂临床应用安全性，以OR值和95%CI来表示不良反应的效应值，对纳入的48项临床RCT研究数据进行网状Meta分析，直接比较与间接比较结果发现在使用活血化瘀类中药注射剂的过程中，不良反应发生可能性最低的药物是疏血通注射液，不良反应发生可能性最高的药物是灯盏细辛注射液。由此可见临床应用疏血通注射液在临床应用时的安全性较高。虽然临床上使用疏血通注射液的药物安全性明显优于其他活血化瘀类中药注射剂，但这些研究结果仅基于通过与公共对照组进行比较而获得各治疗药物之间的间接比较结果。研究结果的准确性和可靠性还需要大量临床直接比较各活血化瘀类中药注射剂的证据来验证。