眼底出血性疾病的中西医多靶点治疗

吴星伟

眼底出血性疾病是指在视网膜、脉络膜、玻璃体发生的以出血性病变为主要临床表现的眼底疾病，中医又称眼底血证。如果疾病反复发作，病情不能得到有效控制，将会引发新生血管、玻璃体积血、新生血管性青光眼以及牵引性视网膜脱离等严重并发症而导致盲目。

只有从现代医学与传统医学的学科交叉点着手，不断加强眼科领域对眼底出血性疾病的临床实践与理论研究，才能建立具有中西医多靶点治疗特色的临床体系，并在防治理论、方法以及关键技术上获得重大的进展与突破。为贯彻落实《国务院关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见》，上海市制定了进一步加快中医药事业发展三年行动计划（2014-2016），以提高中西医结合的临床疗效为目标，筛选中西医结合重大疑难疾病，围绕技术方法、临床路径、服务流程、医疗成本控制等重点内容，开展中西医结合优势病种的联合攻关，以建设临床疗效确切且优势明显的中西医结合临床防治中心。

以国医大师唐由之为顾问，上海交通大学附属第一人民医院眼科中心牵头的10家三级医院被批准并顺利完成了申报项目 《眼底出血性疾病的中西医结合临床体系研究》。该项目以现代检测技术平台为依托，结合循证医学、卫生经济学等临床评价方法对眼底出血性疾病进行了大样本的随机对照多中心临床试验研究。本文将结合该项目部分研究结果对于眼底出血性疾病的治疗现状与前景进行综合性评述。

1 眼底出血性疾病的治疗现状与问题

现代医学认为：眼底出血性疾病在发病过程中的基本病理改变是眼底组织细胞缺血与免疫学因素，其共同作用的结果将引起血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的上调，从而诱导了脉络膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV)、视网膜新生血管的形成以及黄斑水肿的发生[1]。2006年，美国食品药品监督局（Food and Drug Administration，FDA）首先批准雷珠单抗（Ranibizumab）作为年龄相关性黄斑变性（age related macular degeneration,AMD）的治疗药物，从而开辟了抗VEGF药物治疗眼底出血性疾病的新纪元。眼科医师通过在临床上眼内注射抗VEGF药物，可以下调VEGF，消除新生血管及促进黄斑水肿的有效吸收。特别是对于视网膜与脉络膜的新生血管病变，以往以激光及光动力治疗（photodynamic therapy,PDT）作为主流的治疗方法已逐渐被抗VEGF药物所取代。目前，国内外眼科的主流指南普遍推崇抗VEGF治疗（图1）可作为对糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）、视网膜静脉阻塞（retinal vein occlusion，RVO）及新生血管性黄斑病变（neovascular macular degeneration,n-MD）等疾病的诊疗方案[2]。

尽管抗VEGF药物治疗在临床应用中可以有效控制眼底出血病情、提高治疗效果，但亦有其缺陷与不足。譬如：①该治疗不能直接对瘀血进行吸收，可能导致视网膜组织纤维化而引起继发性视功能减退；②不能从上游根本抑制VEGF的反复上调，从而可能导致新生血管与水肿的反复发作，而使病情每况愈下；③长期施行抗VEGF药物的眼内注射治疗，也存在发生眼内炎等严重并发症的风险；④抗VEGF药物价格昂贵，长期治疗将导致患者家庭与社会的严重经济负担。

图1 眼底出血性疾病的国际临床指南与共识

2 眼底出血性疾病的中西医结合论治

眼底出血性疾病在中医眼科又可称为 “视瞻昏渺”“云雾移睛”“视直如曲”及“暴盲”。长久以来，祖国医学对其积累了丰富的临床经验与理论，《血证论》载：“治血不治火，火终亢而不能生血”。《景岳全书·杂证谟·血证》认为：“血必由气，气行则血行，故凡欲治血，皆当以调气为先”“血有涩者，宜利之”。结合“实则泄之，虚则补之”原则，眼内出血在调整脏腑功能的同时，应治气、治火、治瘀。唐宗海《血证论》以“止血，消瘀、宁血、补虚”为四大法则。治血四法多将眼内出血分3期治疗，强调治血必先宁血降气，引血归经，后期宜滋养阴血，以收全功。该理论集历代医家之所长，补唐以后之不及，实为通治血证之大纲。

陆南山先生20世纪30年代于上海最先借助裂隙灯与眼底镜扩大了中医望诊，得以窥见眼底各种组织及其不同病变的形态，并籍此将四诊八纲运用在眼底病的诊治，开辟了中西医结合眼科的先河。病证结合是当前中医眼科的主要临证模式，可概括为二重诊断，协同治疗，即西医诊病，中医辨证。协同治疗指中医辨证论治为主，针对主要的临床问题，明确中医药作用靶点，根据治疗需要发挥中西医所长，从而提高临床疗效[3]。通过充分应用眼底镜、光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT)、眼底荧光造影 (fundus fluorescein angiography，FFA)、脉络膜血管造影（Indocyanine green choroid angiography，ICGA）及视网膜电图（electroretinogram，ERG）等现代医学检测技术，获得眼底组织细胞的形态与功能学性指标，再将其与眼底局部的气、血、津、液、精、脉络的变化相关联，就可加强中医辨证论治的客观性，并为进一部实施精准的靶向治疗提供科学依据[4]。譬如：眼底出血鲜红色者，应为发病初期，治宜凉血止血；出血为暗红色者，为瘀血期，宜活血化瘀；出血为鲜红及暗红兼杂色者，应为反复出血，治宜宁血止血，并注意理气降逆和祛瘀化痰；如脉络膜视网膜萎缩或出现毛细血管无灌注区，则为病变后期，宜益气养血，化痰剔络；如视网膜渗出较多或出现黄斑水肿并发症，乃为血病致水病，治宜活血化瘀兼利水消肿，可予四物汤加五苓散加减，或联合抗VEGF药物加强利水消肿之作用；如视网膜下方出血，荧光血管造影有渗漏，则为CNV形成，即为“久病入络”或“败络丛生”之恶证，则应在祛瘀通络的基础上注意补虚，增加益气养血药如补阳还五汤，从而可实现联合抗VEGF药物的中西医靶向治疗。

3 糖尿病视网膜病变的中西医多靶点治疗

糖尿病视网膜（DR）是致盲率最高的视网膜血管疾病。一项Meta分析[5]纳入全球35项研究的22896例患者，表明DR的患病率为糖尿病的34.6%，增殖性病变为6.96%，糖尿病黄斑水肿（diabetic macular edema,DME)为 6.81%，中国大陆糖尿病人群的患病率为29.2%，台湾地区的患病率为35%。糖尿病史10年患者的DR患病率为50%，20年以上者几乎为100%。双目失明者占1.1%，低视力者则为10%。目前DR的激光治疗可以通过封闭无灌注区，重建供氧平衡，而改善视网膜缺血状态。但激光并不能从病因上解决微血管病变，而且可能会破坏内层毛细血管网结构及损伤神经组织。后极部格栅样激光虽可促进DME的吸收，但也会影响视功能的预后。抗VEGF药物虽可降低血管通透性，减轻黄斑水肿并抑制其复发，但反复注射将增加眼内炎及视网膜纤维化发生的风险。

近年来借助FFA、ERG等眼科检查技术，结合血流变、微循环、血液生化等检测指标，发现“血瘀”在DR的发病机理中具有重要的作用，认为其病因病机：肾虚是根，阴虚是本，血瘀为标，故在治疗中应以“滋肾活血”作为基本原则。有报告[6]应用益气养阴经验方与羟苯磺酸钙胶囊对气阴两虚、脉络瘀阻证的轻、中度非增殖性DR患者进行了3个月的治疗与观察，与中医、西医组患者进行统计学对照分析，中西医结合治疗组在最佳矫正视力 （best corrected visual acuity，BCVA）、眼底表现、黄斑中心凹厚度（macular central retinal thickness，CRT）、图形视网膜电图与视觉诱发电位的潜伏期与振幅的改善均较治疗前有统计学意义（P＜0.05）。

DME是糖尿病患者视力丧失的最常见原因，其发病因素包括全身和局部危险性因素，可能会改变血-视网膜屏障，使蛋白质和液体渗漏到黄斑而导致水肿。已有应用益气聪明汤、益气活血利湿汤及通络驻景丸联合玻璃体腔内注射雷珠单抗和激光对DME的临床治疗与研究获得明确疗效[7]。课题组将90例非增生性DR患者随机分为3组，中医治疗组参照中医眼科常见病诊疗指南采用辨证分型论治[8]：①阴虚燥热型：治以滋阴润燥，白虎汤加人参汤；②气阴两虚型：治以益气养阴，生脉散合杞菊地黄丸；③脾肾两虚型：温阳益气，利水消肿，金匮肾气汤加减。西医治疗组药用羟苯磺酸钙，中西医结合组则在西药基础上配合辨证论治。经过6个月治疗，中西医结合组的总有效率为86%，明显高于西药组的57%和中药组的60%（均P＜0.05）；治疗后中西医结合组的BCVA、CRT改善及视功能的恢复明显优于西药组和中药组（均P＜0.05）；治疗后中西医结合组的中医症状积分下降较西医组和中医组明显 （均P＜0.05）[9]。采用以上中医辨证分型及检测方法对60例DR患者分组进行了中医药、激光光凝及两者联合的疗效分析。激光组患者均采用全视网膜光凝，有DME者先行黄斑区格栅光凝治疗。中西医结合治疗组的总有效率为86.7%，明显高于对照组的60.0%（P＜0.05）；治疗后的 BCVA 改善明显优于对照组（P＜0.05）；治疗后的CRT改善明显优于对照组 （P＜0.05）。治疗组的血糖、血液流变学及中医症状积分亦较对照组有明显改善（P＜0.05）[10]。

以上研究表明：中西医多靶点治疗不仅可以减轻黄斑局部水肿、改善视力，还可以有效改善整体的视网膜微血管病变，促进出血、渗出等病理产物的吸收，有效防止病情复发，减少眼内注射次数，降低治疗费用及并发症风险，值得推广应用。此外，炎症因子通路学说在DR的发病作用日益受到关注。促炎因子和其他炎性介质可引起DR发生持续的慢性低度炎性反应，与视网膜水肿和血管功能障碍密切相关。益气养阴中药组分中广泛含有免疫调节作用，因此可能对DR的炎性反应靶点产生抑制作用而控制病情。

4 视网膜静脉阻塞的中西医多靶点论治

视网膜静脉阻塞（RVO）是仅次于DR的第2位致盲性视网膜血管疾病，多发于50岁以上的患者，有流行病调查显示发病率为1%～2%，70岁以上发病率更高。黄斑水肿发生率可达到19%～65%，视网膜、视盘新生血管、玻璃体出血与新生血管性青光眼也是本病常见的并发症[11]。

RVO常导致视网膜局部无灌注，继发黄斑水肿、视网膜新生血管形成、玻璃体积血及新生血管青光眼等并发症。其中黄斑水肿是导致视力下降的主要原因。国际临床试验研究认为，全视网膜光凝虽可消退已形成的虹膜新生血管，但却无预防作用，故不能做常规治疗。格栅样光凝虽能改善黄斑水肿，但对中心视力并无帮助，且仅对低于20/40的患者才具有临床意义。傲迪适（Ozurdex）为美国Allergan公司研发的新型生物降解缓释剂，含地塞米松0.7 mg，2009年美国FDA批准其用于RVO黄斑水肿的治疗。一项对1256例患者的研究表明[11]：傲迪适在玻璃体腔内抑制黄斑水肿的作用可维持3～6个月。但在治疗中可能引发较高比率的高眼压与白内障并发症。

2010年美国FDA批准了雷珠单抗用于RVO黄斑水肿的治疗，但治疗所存在的主要问题是患者对药物注射依赖性较强，因此建议对于CRVO患者采取6+PRN的球内注射方式。英国皇家眼科学院对RVO治疗指南则推荐了3+PRN的治疗方式，若3个月治疗后视力无提高，则需要6+PRN的注射方式。然而，反复多次的眼内注射可能会影响视功能预后。

中医眼科认为血瘀、血虚、痰瘀是RVO的其主要证候，与情志内伤、肝肾阴亏等因素有关。多种原因可导致眼底脉道瘀阻、损伤所致血溢脉外。眼底气血瘀滞、水湿凝聚，而导致黄斑水肿与渗出。根据《血证论》中“凡血证，总以去瘀为要”的治疗原则，多采取活血化瘀的方法。唐由之国医大师对RVO以活血化瘀、理气通络为治则，在临床上取得较佳疗效。近年来，应用中西医结合方法治疗RVO及所并发的黄斑水肿产生了重要的临床意义[12]。课题组将辨证为“气虚血瘀证”的120例RVO患者分为中医组（参杞网膜颗粒）、西医组（胰激肽原酶肠溶片）与中西医结合组。治疗观察6个月，结果表明：中西医结合组在治疗前后的BCVA、ERG及视网膜出血区面积的改善具有统计学意义（P＜0.05）。对于ME患者，西医组应用抗VEGF治疗，中西医结合组应用中药联合抗VEGF治疗，观察3个月的结果表明:中西医结合组在治疗前后的BCVA、CRT、ERG及黄斑渗漏情况的改善具有统计学意义（P＜0.01）。对于视网膜分支静脉阻塞伴发黄斑水肿的79例患者进行了单独应用雷珠单抗与联合丹参注射液治疗的比较，随访3个月和6个月，中西医结合组的BCVA、CRT改善明显高于西医对照组（P＜0.05），平均眼内注射次数较对照组明显减少（P＜0.05）[13]。

国际临床指南为RVO治疗所推荐的抗VEGF与糖皮质激素药物只是针对本病所伴发的黄斑水肿，并不能同时解决本病所产生的多种病理改变。譬如：出血得不到尽快吸收，不仅会导致视网膜纤维化而损害视功能；也可加重组织细胞的缺血状态，导致VEGF反复上调，水肿持续反跳。因此，促进视网膜出血的有效吸收及改善其循环状态，应该是RVO成功治疗的重要举措。事实上，黄斑水肿仅仅是RVO所引起的所有病理靶点中的一个，只有采用针对RVO所有病理靶点的治疗，才能获得满意的治疗效果。

5 新生血管性黄斑病变的中西医多靶点治疗

在新生血管性黄斑病变（n-MD）中，80%～90%的严重中心视力下降是由于CNV所引起的。年龄相关性黄斑变性（AMD）是导致不可逆眼盲的主要原因，占所有致盲性眼病的8.7%。其发病率在50～65岁为1.7%～7%，65～74岁为 14.4%～24%，75岁以上者可高达40%～44.4%。其中因发生n-MD的致盲率达到5.1%。而作为一个近视眼大国，中国近视眼人口总数已超过3亿。高度近视眼黄斑变性（myopia macular degeneration，m-MD）的发病率也达到1%，其中致盲率可高达26.9%，为世人所瞩目。自2006年美国FDA批准雷珠单抗作为n-MD的第一个治疗药物，对于CNV治疗的有效性已被大样本、多中心的随机临床试验所证实，并在临床上得到了广泛的应用[1]。

唐由之认为AMD属“本标虚实”“虚实夹杂”之证。早期以脏腑精气虚衰为主，随病程进展逐渐出现痰浊、瘀血，形成本虚标实、虚实夹杂的证候；脏腑辨证主要涉及肝、脾、肾三脏；痰浊、瘀血既是病理产物，又是致病因素。目为上位，汲取五脏六腑之精华濡养，当年老体衰，人体功能减退，肾之精气渐亏，不能充分推动清阳顺利上升，浊阴不能顺利下降排出，致眼部血行不畅、瘀血内阻，则必然出现各类眼底病变，如黄斑区视网膜脉络膜新生血管、出血、水肿、渗出、瘢痕机化等本标虚实之病理改变。在病变整个过程中的治则应以凉血化瘀治其标，养精固肾治其本。对于n-MD的遣方用药，治以凉血化瘀、益精通络明目。大多数患者可以稳定病情、改善视功能，有效率在85%以上[14]。

应用中西医结合对n-MD的治疗已有一些成功的报告[15]。陈达夫在《中医六经法要》中指出：黄斑CNV的发生与各种原因所致的络伤出血有关，治宜凉血止血。在此理论指导下，对中医辨证为络伤出血证的n-MD患者采用生蒲黄汤联合雷珠单抗治疗观察，结果表明此项中西医结合治疗可以提高患者的视功能与临床疗效，有效减轻黄斑水肿。课题组将中医辨证为肝肾不足、气血失调证的w-AMD与m-MD各120例患者纳入研究。中医组采用补肝益肾、生精养血的灵杞黄斑颗粒；西医组应用雷珠单抗0.5 mg眼内注射。临床治疗观察3个月，结果表明：中、西药组患者在治疗前后的BCVA、CRT、ERG及黄斑区渗漏的改善具有统计学意义（P＜0.05），而在中西医结合治疗组的形态与功能性改善具有统计学意义（P＜0.01），眼内注射的平均次数也有明显减少。

当今各国政府与医学界对于AMD的防治十分重视，英国前首相布莱尔2006年特别强调：对于AMD创新产生的巨大经济效益将是史无前例的。由此可见，AMD的防治意义重大，已成为全世界面临的重大卫生健康与经济任务。我们的临床经验是：较之于DR与RVO，n-MD的发病区域更小，VEGF上调的过程也更易得到控制。针对病情给予中西医靶向治疗，可以获得最大的治疗时效，为人类的视觉健康与防盲治盲做出贡献。

6 小结

随着老龄化社会的到来，人口平均寿命的增长，糖尿病、高血压病、高血脂症等引起的全身系统性疾病有逐年增加趋势，其发病率与致盲率仍在不断增高。因此，如何寻求对眼底出血性疾病的有效治疗方法已成为眼科领域共同努力的目标。中医治疗从“本”入手，西医治疗从“标”入手，而中西医结合治疗可将“标本兼治”融为一体。临床实践充分表明，中医与西医对眼底出血性疾病的治疗各有其特点。如能取长补短，疗效将会更佳。采用优势互补的中西医多靶点治疗方案，才能真正实现对本病的精准医学治疗，应是目前防治工作的最佳理念与措施。回首过去，展望未来：眼底出血性疾病的中西医多靶点治疗时代来到了，让我们共同努力，克服顽疾！