中美医疗器械注册审批相关程序豁免的法规研究

胡凯，杨辉浙江省医疗器械审评中心，杭州市，311121

0 引言

现代科学技术迅速发展，基于人们对健康的日益重视，对于医疗器械的需求也越来越多，医疗器械的应用领域也日益广泛。医疗器械在疾病的预防、诊断、监护和康复方面发挥着重要作用。但随着相关机构、企业大力研发医疗器械，医疗器械市场进一步扩大，对于纷繁复杂的医疗器械的监管显得日益重要。医疗器械监管部门根据器械潜在的风险进行分类，并根据分类进行入市前审查。以中美为例，两国都已建立较为完善的医疗器械注册审查制度。随着医疗器械产业的飞速发展，两国监管部门对现今的医疗器械注册审批制度及相关环节进行了优化：美国FDA实行的医疗器械分类管理制度；中国CFDA发布的免于进行临床试验的II类、III类医疗器械目录等都对注册审批流程的优化起到积极作用，都有利于促进医疗器械注册审批程序的合理高效。

1 美国医疗器械注册审批相关程序豁免法规

1.1 医疗器械分类不同引起的豁免

FDA实行医疗器械分类管理制度，即对申报产品先进行归属于I类、II类和III类的划分，而后再决定该归属于特定类别的产品应进入哪一种注册审批流程。在这个过程中，有时会有豁免的情况出现。所有被豁免的器械都必须遵守豁免限制的要求[1]。总之，I类、II类医疗器械流程相对简化，而Ⅲ类医疗器械注册审批流程相对繁琐。

1.1.1 豁免510(k)

510(k)也称上市前通知（Pre-Market Notification,PMN）。豁免510(k)的意思是器械申报企业只用将与产品相关的信息提交FDA备案[2]。《联邦食品、药品和化妆品法》513(d)(2)(A)条规定：FDA可免除I类、II类医疗器械中特定产品的上市前通知（PMN，510(k)）的要求。

美国FDA于2014年8月1日发布了“部分II类、I类器械豁免510(k)的预期要求”草案指南。该指南在FDA器械数据库的16个医疗器械分类中，涉及的器械分类有11个，包括了107个产品编码。紧接着，FDA于2015年7月1号发布了“部分II类、I类器械豁免510(k)的预期要求”的最终指南。与原草案指南相比，涉及的器械分类还是11个，而包括的产品编码增加到120个。2017年3月8日，FDA第二次发布医疗器械豁免510(k)清单，即“豁免510(k) II类医疗器械目录的意见草案”。2017年7月10日，FDA在联邦公报中公布了1 003种II类医疗器械，这些器械将豁免或部分豁免上市前通知（510(k)）[3]。应该注意的是，获得510(k)豁免的医疗器械并不意味着其他监管控制也能豁免，除非法规明确规定了其他豁免。

1.1.2 豁免临床试验——510(k)

豁免临床试验这里指的是通过510(k)方式进行注册审查的医疗器械，一般不涉及临床试验，特殊情况下可进行临床评价。通过此注册审批途径进行申报的企业需将拟申报产品与已经上市的同类产品进行实质等同比较。比较的目的是证明申报产品的有效性和安全性，即拟上市的产品与已经合法上市的其它产品在有效性和安全性上是实质等同（Substantially Equivalent，SE）的。判断是否为等价器械，需要比较申报产品和已上市产品的一切可应用特征，例如使用目的、设计、使用的或传送的能源、使用的材料、性能、安全性和有效性、标注、生物相容性等等。而实质等同的含义包括：待申报医疗器械与已经合法上市的医疗器械技术特征和预期用途相同；或待申报医疗器械与已经合法上市的医疗器械的技术特征不同，而预期用途是相同的，但该技术特征的不同不会造成新产品安全性和有效性上出现新的问题，则证明待申报产品和已上市产品的安全性和有效性是相同的。

510(k)对于实质等同的判断原则是：认定具有实质等同则企业可将器械合法投放美国市场；认定非实质等同，则企业必须提交上市前批准（PMA）、产品开发协议（PDP）或人道主义设备豁免（HDE）申请，或者要求将产品依风险等级重新分类（De Novo Process）。510(k)申请是医疗器械注册审批中的普通控制手段，适用于所有的医疗器械，仅有例外的是获得510(k)豁免或者属于PMA的器械。

1.2 医疗器械用途不同引起的豁免

1.2.1 人道主义器械豁免（Humanitarian Device Exemption, HDE）

美国国会于1990年颁布了《医疗器械安全法案》，该法案的颁布是为了满足罕见病患者的医疗用械需求，法案中提出HDE的审批途径[4]。另外《联邦法规》第21卷814部3条(n)款也规定：如果某些医疗器械的目的是为了诊断或治疗特殊类型的疾病，并且该类型的疾病在美国每年的影响人数不超过8 000人，那么该类型医疗器械可以申请获得人道主义用途器械（Humanitarian Use Device， HUD）的资格，并通过HDE途径进行注册审批。

用作人道主义目的医疗器械审批过程分为获得HUD确认和获得HDE许可上市两步。人道主义器械豁免(HDE)的审批内容和形式与PMA审批相似，但在对有效性的要求上还有所区别。走PMA审批途径的高风险III类医疗器械预期的“安全有效性假设”需要通过多中心、随机临床试验来科学地验证。反观人道主义用途器械（HUD）针对的目标市场则较为有限（美国地区每年少于8 000人），有限的目标市场不适合进行大量的随机临床试验。故FDA规定：人道主义用途器械（HUD）的申请中可以不用包含科学的临床研究证据来证明其有效性，但是必须能够证明使用该器械不会对患者构成重大伤害，另外患者通过使用该器械所获得的益处要超过可能受到伤害的风险。该器械可能给患者带来的健康益处的相关证明资料可以从参考文献中获取；特殊情况下需要临床数据的，只需要开展小样本、非对照试验。应当注意的是，在获得HDE上市许可之后，如果具有相同功能的医疗器械获得了PMA或510(k)，则FDA将取消该器械的 HDE上市许可。

1.2.2 定制类器械豁免（Customized Device）

具有“定制式生产”和“个性化设计”特点的器械称为“定制类器械”。在美国，定制类器械包括定制器械（Custom Device）和患者匹配器械（Patientmatched Device or Patient Specific Device）。两个类别的器械各自采用不同的监管模式，患者匹配器械适用传统医疗器械的监管模式，定制器械基于特定要求采用简化的监管模式[4]。关于定制类器械的相关定义可在“联邦法规”及“研究用器械豁免（IDE）规范”中找到。定制类器械免除的法定要求包括不要求制造商遵守上市前批准、免除上市前通知（510(k)）等。FDA于2014年9月颁布《定制器械豁免》[5-6]指南，与定制器械相关的法规、条款及具体要求都在其中进行了详细的说明。

1.3 质量体系豁免——GMP豁免

美国FDA现行的良好制造规范（Good Manufacturing Practices，GMP）要求任一国内外以销售为目的的医疗器械制造商都需要建立一套完整的质量体系，体系内容包括成品器械实际应用的方方面面，如设计、制造、包装、标识、贮存、安装和维修等[7]。在一定情况下，符合GMP要求的器械将获得豁免，如：公民请求豁免并且得到FDA的批准的；记入“联邦登记簿”豁免GMP要求的器械；FDA分类规则使得某些医疗器械自动豁免GMP的，等等。

不符合豁免GMP要求的器械，通过政策声明，FDA可决定不对其实行GMP要求；对于特定类型的企业，按FDA的规定可豁免GMP要求；无菌器械从不豁免GMP要求。此外，按临床试验器械豁免（Investigational Device Exemption，IDE）规范制造的医疗器械，其设计控制仍会受联邦规章典籍第21篇第820.30节规定的约束。

2 中国医疗器械注册审批相关环节豁免现状

2.1 临床试验的豁免

中国人民共和国国务院令第650号修订版《医疗器械监督管理条例》于2014年6月1日起实施[8]。该修订条例中第2章第17条规定：第I类医疗器械产品的申请需要备案，而不需要进行临床试验；第II、III类医疗器械产品注册申请，需要进行临床试验[8]。我国划入III类的医疗器械比例很高（40%）[9]，III类产品由国家局审批。但是众所周知高风险的III类医疗器械注册审批程序相对繁复，相较于II、III类器械，政府监管机构及企业都要投入更多的精力和资源。故此，由于医疗器械分类导致的行政、企业、社会资源的浪费情况不可避免。为此，相关部门也出台了一些豁免临床实验的规定。

2.1.1 通过免临床目录豁免临床试验

中华人民共和国国务院令第680号（国务院关于修改《医疗器械监督管理条例》的决定）规定：申请注册II、III类医疗器械的产品，应进行临床试验，但列入“免于进行临床试验的医疗器械目录”的可免于进行临床试验[10]。

2014 年至今，CFDA(NMPA)一直稳步推进医疗器械豁免临床试验的改革，时至今日，CFDA已累计对1 090种医疗器械免除了进行临床试验的要求[11-16]。“目录”的出现统一了不同企业和不同省级监管部门的要求。

美国I类和II类医疗器械产品无需进行临床试验，II类产品需说明申报医疗器械的本质与其他已上市器械等同，并将相关资料提交FDA（510(k)途径）美国被划分为高风险的III类医疗器械产品较少，仅占上市医疗器械的10%左右，故而大多数III类医疗器械都需要向FDA提交PMA申请。

2.1.2 通过同品种医疗器械临床数据分析评价豁免临床

中国的医疗器械在审批过程中，也有通过同品种医疗器械的临床数据进行分析评价的规定，这与美国510(k)中“实质等同”的评价方法相类似。相关规定出现在中国“医疗器械临床评价技术指导原则”第6条[17]。条款对“同品种医疗器械”进行了定义，并指出要证明是“同品种医疗器械”需要进行的与产品相关特征的对比项目，包括基本原理、结构组成、材料、工艺预期用途等各个方面。另外，如果申报产品与同品种医疗器械间存在差异，需要证明该差异不会影响产品的安全性和有效性；证明器械等同的相关资料来自对境内外公开发表的论文文献或者已注册的临床试验资料数据等的收集，并且申报企业需要对这些资料进行统计分析并撰写临床评价报告，作为注册申请时的临床评价资料[17]。

2.2 人道主义器械政策

人道主义医疗器械主要针对的是罕见病领域。一直以来，无论是政府监管机构、还是科研机构、企业研发机构等对于该领域的器械研发与监管都十分薄弱，临床上应用到的罕见病的医疗器械大多是通过进口。另外，国外已上市的人道主义用途器械也尚未在我国注册。在这样的背景下，我国急需鼓励研发机构进行罕见病相关医疗器械的研发，以满足罕见病患者的用械需求，以免因有效治疗措施及治疗设备的缺乏变相地增加了罕见病的发病率、死亡率。

2017年10 月，中共中央办公厅和国务院办公厅联合发布的《关于深化审评注册审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》[18]。意见明确指出对于罕见病相关药品和医疗器械的研发的支持；罕见病目录由国家卫计委或其委托的有关行业协会公布，并在此基础上建立规范的罕见病患者登记制度；罕见病相关治疗药品、医疗器械的注册申请人可提出减免临床试验的申请；对境外已批准上市的罕见病治疗药品和医疗器械，可附带条件批准上市[18]。由此看出，我国有关部门为改善罕见病领域的诊治条件正积极努力，鼓励和推进与罕见病相关的产品研发的政策以及利于产品获得批准上市的政策等已相继出台，这为罕见病领域的医疗器械发展与创新奠定了良好基础。

美国在罕见病医疗器械研发领域已取得很好的成绩，一方面可归功于政府人道主义援助的政策法规导向，监管部门的技术引导和帮助作用也不可忽视。FDA人道主义器械豁免政策（HDE）在促进美国与罕见病治疗相关的医疗器械创新及监管方面发挥了重要的作用，值得我国学习借鉴。

3 中国医疗器械注册审批环节优化建议

优化高效的医疗器械注册审批制度有利于帮助新产品及时上市，满足市场应用需求，还有利于节省政府和社会资源；针对特殊类型的医疗器械如罕见病相关器械设立特别审批条款或优先审批等，有利于促进特殊类型医疗器械的研发；临床试验的豁免或简化能够缩短产品的注册审批周期。

据前文所述，中国药监管理部门目前已在医疗器械的临床评价方面开展了一定的工作，迄今为止已发布三批免于进行临床试验的医疗器械产品目录。近日又出台了《医疗器械管理条例》的修改征求意见，相信将来针对临床评价会进行进一步的合理优化。然而，在质量管理体系、特殊产品管理等方面仍旧存在进一步优化的空间，如在注册环节按照“规范”进行全项目的注册核查，与生产体系检查有一定程度上的重合，各地监管部门也在探索解决之中。

通过对比美国医疗器械注册审批相关政策，为促进我国注册审批过程优化高效，可以做以下努力以达到产品标准的审查要求为目的：合并、简化类似监管环节，或仅保留最有效的监管方式供较多器械审查参考；依据医疗器械的类型、风险大小、用途等，以保障产品安全有效为核心，就产品的风险程度和技术特征的不同，建立区分化的审批机制和技术审查要求；针对特殊类型器械（如罕见病的产品）建立类似美国“人道主义豁免”（HDE）的注册审批法规和机制，促进该类器械的研发与应用。