治疗膝骨关节炎的中成药的组方规律分析Δ

高欢欢，薛志鹏，李泰贤，赵岩，贾朝旭，宋梦歌，王荣田，陈卫衡#

（1.中国中医科学院望京医院骨关节三科，北京 100102；2.中国中医科学院中药研究所，北京 100700；3.北京中医药大学研究生院，北京100029）

膝骨关节炎是一种临床上常见的以关节疼痛、肿胀、活动受限为主要特征的退变性疾病，致残率高达53%[1]，在我国约3%的人患有骨关节炎，而膝骨关节炎占其中大部分比例[2]；随着老龄化社会的到来，给患者和社会造成沉重的负担。中医治疗膝骨关节炎已形成以药物治疗为主，针灸、推拿、功能锻炼等多种方法相结合的综合治疗体系[3]，在临床上多用中成药进行治疗。中成药的使用需要系统的中医理论知识为指导，据报道，我国约有70%的中成药由综合医院的西医医师开出，部分综合性医院甚至高达90%的中成药由西医医师开出[4]。部分未接受过系统中医理论知识训练的西医医师在临床上广泛使用中成药，必然给中成药的有效性和安全性带来隐患，因此如何使中西医医师在临床上规范使用治疗膝骨关节炎中成药的问题亟待解决。基于此，笔者收集目前临床上用于治疗膝骨关节炎的中成药，分析其组方规律，以期为治疗膝骨关节炎中成药的临床规范使用及其新药研发提供参考。

1 资料与方法

1.1 治疗膝骨关节炎的中成药收集

以说明书功能主治中出现“膝骨关节炎”“骨关节炎”“痹症”“活血化瘀、祛风除湿、补益肝肾”4项关键词中的一个或多个为标准，检索2015年版《中国药典》、2017年版《国家医保目录》、2017年版《国家基本药物目录》、1992年版《卫生部药品标准中药成方制剂》、2002年版《国家中成药标准汇编》、2010年版《外科与骨伤科中成药合理应用手册》中相关中成药；再以“治疗膝骨关节炎您认为除这些中成药品种外，还需要增加哪些中成药品种”为主要问题设计调查问卷，以全国范围内16家三甲医院具有副高以上职称的70名骨科医师为调查对象，通过两轮临床专家问卷调查，补充增加治疗膝骨关节炎的中成药品种，排除无法获得详细药材组成信息的药物（如国家保密处方云南白药制剂、具体组成情况不详的肿节风片等）以及整合具有相同组成但剂型不同（如仙灵骨葆片和仙灵骨葆胶囊统一为仙灵骨葆制剂）的中成药品种后，最终共纳入190个中成药品种。

1.2 处方信息录入

对上述190种中成药组成中涉及的中药药名进行规范，如附子、马钱子、天南星等有毒药物如果未有指明炮制方法的统一按制者算，地黄、大黄、何首乌、黄芪等如果未指明炮制方法的统一按生者算。同时，为了不影响后期的关联规则分析，以2015年版《中国药典》为标准把炙甘草、炙麻黄、姜半夏（法半夏）、云威灵、铁丝威灵仙、北杏仁、苦杏仁、官桂等分别计做甘草、麻黄、半夏、威灵仙、杏仁、肉桂等。另外，对于《中药学》[5]教材中未有记录的药物以及薄荷油、薄荷脑、冰片、水杨酸甲酯、盐酸苯海拉明、颠茄流浸膏、麝香草脑、松香、凡士林、羊毛脂、各种防腐剂等治疗骨关节炎中成药常用的添加成分予以剔除。最后由2人将规范整理后的中成药组方信息包括药材种类、性味及归经、药材用量录入中医传承辅助平台V 2.5软件并审核，完成数据库的构建。

1.3 数据分析

运用中医传承辅助平台V 2.5软件中“统计报表”“数据分析”“新方分析”功能模块完成统计与分析。首先，使用“统计报表”模块，对已建立的治疗膝骨关节炎的中成药数据库中的药材、药材的性味及归经进行频次统计和排序。然后使用“数据分析”模块，调整不同的支持度（表示药对或者药材组合在所有中成药处方中均出现的频次）、置信度（表示当“→”左侧的药材A出现时，右侧药材B也出现的概率）[6]，对纳入的中成药制剂的处方用药进行关联规则分析，并进行网络化展示。最后，在关联规则分析的基础之上，借助“新方分析”模块，综合考虑临床实际情况以及专家意见设置合适的相关系数和惩罚度，运用改进互信息法分析药味关联系数、无监督熵层次聚类法提取新方[7-8]，并对核心药材组合和新方药材之间的网络关联图分别进行展示。

2 结果

2.1 治疗膝骨关节炎的中成药中的药材种类、性味及归经频次的统计结果

本研究整理的190种治疗膝骨关节炎的中成药共涉及中药289味，按出现频次排列，前10名分别是当归（75次）、乳香（55次）、红花（53次）、没药（51次）、牛膝（49次）、羌活（47次）、独活（45次）、防风（45次）、白芷（39次）、川芎（39次），占比（频次/190）均达20%以上，其中当归在总方中占比达39%，统计频次≥20的中药有34味。在药材的药性方面，温（1 145次）、平（369次）、寒（300次）、热（79次）、凉（52次），其中温、热总占比（频次/总频次）为63%；在药味方面，辛（1 198次）、苦（990次）、甘（739次）、咸（124次）、酸（105次）、涩（45次），其中辛、苦、甘占比（频次/总频次）分别为37%、31%、23%；在归经方面，出现频次≥100的依次为肝（1 195次）、脾（814次）、心（671次）、肾（635次）、胃（442次）、肺（440次）、膀胱（319次）、大肠（169次）、胆（126次），其中肝脾两经占比（频次/总频次）分别为25%、17%。治疗膝骨关节炎的中成药中药材的用药频次见表1；治疗膝骨关节炎的中成药中药材的“四气”频次见表2；治疗膝骨关节炎的中成药中药材的“五味”频次见表3；治疗膝骨关节炎的中成药中药材的归经频次见表4。

表1 治疗膝骨关节炎的中成药中药材的用药频次（≥20次）Tab 1 Frequency of Chinese patent medicines in the treatment of KOA（≥20 times）

表2 治疗膝骨关节炎的中成药中药材的“四气”频次Tab 2 “Four qi”frequency of Chinese patent medicines in the treatment of KOA

表3 治疗膝骨关节炎的中成药中药材的“五味”频次Tab 3 “Five flavor”frequency of Chinese patent medicines in the treatment of KOA

2.2 组方规律分析

依次将支持度设置为10%、15%、20%，置信度为0.6，进行组方规律分析；设置药材间的支持度为10%，置信度≥0.7进行药材间关联规则分析。结果，发现当支持度为10%时能较为全面地揭示各味药材之间的关系，共得到51个常用药材组合，出现频次由高到低排名前5名的依次为没药-乳香、乳香-当归、当归-羌活、牛膝-当归、川芎-当归；共获得药材间关联规则27条，置信度由高到低排前5名的依次为没药-当归→乳香、乳香-羌活→没药、没药→乳香、没药-羌活→乳香、红花-没药→乳香。不同支持度下各药材关联网络图见图1，治疗膝骨关节炎的中成药的药材组合见表5，治疗膝骨关节炎的中成药的药材关联规则见表6。

表4 治疗膝骨关节炎的中成药中药材的归经频次Tab 4 Meridian tropism of Chinese patent medicines in the treatment of KOA

图1 不同支持度下各药材关联网络图Fig 1 Correlation network diagrams of medicinal materials with different support degrees

2.3 新方分析

为了得到核心药材组合，笔者在“2.2”项下药材关联规则的结果基础上，结合临床用药经验并请教相关专家后，设置相关系数为6、惩罚度为2，运用无监督熵层次聚类算法进行聚类分析[7-8]，得出治疗膝骨关节炎的中成药中243条2种药材间的关联组合，并统计关联系数在0.04以上的药材组合情况，见表7；同时在同样相关系数与惩罚度的限制下，提取到核心药材组合16个、新方8首，见表8、表9；同时对核心药材组合和新方药材之间的关联性进行网络可视化展示，见图2、图3。

3 讨论

3.1 组方规律分析

膝骨关节炎属于中医学“骨痹”范畴，该病与肝、脾、肾三脏密切相关，以肝肾亏虚为发病基础，风寒湿邪侵犯关节为诱因，瘀血阻滞为重要病理因素，筋脉不通为

关键病机，属本虚标实之证[9-12]。从本研究用药频次统计中可以看出，用于治疗膝骨关节炎的中成药中常使用的药材以活血化瘀、温经散寒、祛风除湿为主；另外，通过药材关联规则分析可以得出，出现频次较高的药材组合在组方配伍中也主要发挥出活血化瘀、温经散寒、祛风除湿的作用；药性以温为主，药味以辛、苦、甘为主，归经以肝脾为主。治疗膝骨关节炎的中成药中用药频次大于20的中药中补益肝肾的药物仅有牛膝、杜仲、骨碎补、熟地黄，而且排名都偏后，入肾经的药材也仅13%，明显与中医药治疗膝痹重视补益肝肾的传统观念不相符，反映出目前市场上治疗膝骨关节炎的中成药主要针对风寒湿邪的诱因，瘀血阻滞、筋脉不通的病理病机等标实，而对于肝肾亏虚的本虚聚焦不够的问题。这可能是目前中成药治疗膝骨关节炎不完善的地方，提示临床医师在治疗膝痹时应该认清膝痹本虚标实的本质，恪守辨证论治的原则，以提高临床疗效。

表5 治疗膝骨关节炎的中成药的药材组合（支持度为10%%，置信度为0.6）Tab 5 Medicinal material combination of Chinese patent medicines in the treatment of KOA（support degree of 10%%and confidence of 0.6）

表6 治疗膝骨关节炎的中成药的药材关联规则Tab 6 Association rules of Chinese patent medicines for KOA

表7 基于无监督熵层次聚类的药材关联分析Tab 7 Medicinal material correlation analysis based on unsupervised entropy hierarchical clustering

表8 治疗膝骨关节炎的核心药材组合Tab 8 Core medicinal material combination for KOA

表9 治疗膝骨关节炎的新方组合Tab 9 New formulation for KOA

图2 核心药材组合间的关联网络图Fig 2 Correlation network diagrams of core medicinal materials combination

图3 新方药材的关联网络图Fig 3 Correlation network diagrams of medicinal materials in new formulation

3.2 对治疗膝骨关节炎的中成药的临床规范使用及其新药研发的启示

临床上不仅是中医医师，西医医师也在大量的使用中成药治疗膝骨关节炎，亟需进行中成药治疗膝骨关节炎的标准规范研究以指导临床医师规范使用。2015年版膝骨关节炎中医诊疗专家共识[13]将膝骨关节炎分为气滞血瘀型、寒湿痹阻型、肝肾亏虚型、气血虚弱型，临床分期分为急性期、缓解期。本研究对目前市场上治疗膝骨关节炎的中成药所使用药材进行了规律分析，基于此笔者设想是否可以通过以功能主治为主要依据将中成药分类，然后同辨证分型以及临床分期相结合的途径制定行业标准规范，指导中西医医师更加合理地使用相关中成药，这样既体现中医特色也能让西医医师更容易理解，当然这还需要相关工作者对膝骨关节炎的辨证分型和临床分期标准以及如何将中医辨证分型和西医临床分期统一起来做出更多的探索。另外本研究应用复杂系统熵聚类方法得出治疗膝骨关节炎的新方8首（樟脑-虎杖-寻骨风新方组合存在药物毒性，不符合临床实际，因此不推荐应用），展示出在目前治疗膝骨关节炎的中成药组方中出现频繁、关联紧密的新的药材组合，可为其新药的研发提供参考。新方组合中除了活血化瘀、温经散寒、祛风除湿、补益肝肾的药材之外还有与黄芪、人参、茯苓、白术、女贞子等配伍，提示医师在临床上遣方用药补虚时注重补肝肾的同时也不要忽略益气血、健脾胃、滋阴水等。正如李民等[14]认为膝骨关节炎以肝肾亏虚为基础，此外还有血瘀、脾虚、痰湿等病理改变，中医治则当以补虚为先，补肝肾、益气血，阴阳共补。

综上所述，本研究运用中医传承辅助平台V 2.5对治疗膝骨关节炎的中成药进行组方规律分析，可为其临床辨证用药以及相关新药的研发提供参考，但还应注意的是，由于数据挖掘方法自身的局限性，所得出的结果还需要结合具体临床与实际。