抗精神病药物引发的体重增加与HTR2C基因-759C/T多态性关联的Meta分析

赵丽娟 公晓红

摘要：目的  探讨抗精神病药物在治疗精神分裂症患者过程中出现的体重增加与5羟色胺2C受体（HTR2C）基因启动子区-759C/ T（rs3813929）单核苷酸多态性的关系。方法  在Pubmed、 Springer、China biology medicine disc（CBM）、谷歌学术、万方数据库等检索1990～2017年精神分裂症患者中有关HTR2C-759C/T 基因多态性与抗精神病药物诱导的体重增加关联性研究的文献，对-759C/T 位點（CT+TT）/CC，（CT+CC）/TT基因型进行Meta分析。用RevMan version 5.3计算OR值及95%可信区间，并按人种因素作亚组分析。结果  共有20篇文献符合纳入标准，经Meta分析发现HTR2C-759T与抗精神病药物引发的体重增加呈显著负相关[（CT+TT）/ CC OR=0.42，95%CI（0.26～0.66），P=0.0002]。亚组分析中，高加索人群和东亚人群含HTR2C-759T患者的体重增加占比人数显著低于CC基因型患者（高加索人群OR=0.48，95%CI（0.26～0.88），P=0.020，东亚人群OR=0.34，95%CI（0.17～0.69），P=0.002）。HTR2C-759C 与抗精神病药物引发的体重增加有正相关趋势[（CT+CC）/TT OR=2.29，95% CI（1.00～5.23），P=0.05]。亚组分析中高加索人群[OR=2.58，95% CI（0.61～10.94），P=0.200]和东亚人群（OR=2.13，95%CI（0.78～5.86），P=0.14）结论一致，差异无统计学意义（P>0.05）。结论  HTR2C 基因启动子-759C/T单核苷酸多态性与抗精神病药物导致的患者体重增加相关联，携带HTR2C-759T可能是限制体重增加的保护因子。

关键词：HTR2C-759C/T;精神分裂症;抗精神病药;BMI;体重增加

中图分类号：R749.3                                   文献标识码：A                               DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.13.017

文章编号：1006-1959（2019）13-0056-07

Abstract：Objective  To investigate the relationship between the weight gain of antipsychotic drugs in the treatment of schizophrenia patients and the single nucleotide polymorphism of the serotonin 2C receptor （HTR2C） gene promoter region-759C/T （rs3813929）. Methods  Search for HTR2C-759C/T gene polymorphisms associated with antipsychotic-induced weight gain in patients with schizophrenia from 1990 to 2017 in Pubmed， Springer， China biology medicine disc （CBM）， Google Scholar， and Wanfang database. For the sex study， a meta-analysis was performed on the -759C/T locus （CT+TT）/CC， （CT+CC）/TT genotype. The OR value and the 95% confidence interval were calculated using RevMan version 5.3 and subgroup analysis was performed by ethnographic factors. Results  A total of 20 articles met the inclusion criteria. Meta-analysis found that HTR2C-759T was significantly negatively correlated with weight gain induced by antipsychotic drugs [（CT+TT）/CC OR=0.42， 95%CI（0.26-0.66），P=0.0002]. In the subgroup analysis， the proportion of weight gain in the Caucasian and East Asian populations with HTR2C-759T was significantly lower than that in the CC genotype （Caucasian population OR=0.48，95%CI（0.26-0.88）， P=0.020， East Asian population） OR=0.34，95%CI（0.17～0.69），P=0.002）. HTR2C-759C had a positive correlation with weight gain induced by antipsychotic drugs [（CT+CC）/TT OR=2.29，95%CI（1.00～5.23），P=0.05].In the subgroup analysis， the Caucasian population [OR=2.58， 95%CI （0.61～10.94）， P=0.200] and the East Asian population （OR=2.13，95%CI（0.78～5.86）， P=0.14） were consistent，the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion  The HTR2C gene promoter-759C/T single nucleotide polymorphism is associated with weight gain in patients with antipsychotic drugs， and carrying HTR2C-759T may be a protective factor limiting weight gain.

Key words：HTR2C-759C/T;Schizophrenia;Antipsychotic drugs;BMI;Weight gain

抗精神病药物引起的体重增加是抗精神病药物普遍具有的严重副作用，可导致患者用药依从性差、发病率和死亡率增加。为了寻找这种副作用的遗传预测因子，许多单核苷酸多态性已经被用于研究与抗精神病药物诱导的体重增加。抗精神病药物引起的体重增加与5羟色胺2C受体（5-hydroxytryptamine 2C receptor，HTR2C）密切相關[1]。抗精神病药物（antipsychotic drugs，APs）包括氯丙嗪、氯氮平和利培酮均是5 羟色胺受体的拮抗剂。HTR2C被APs拮抗是导致体重增加发生的重要因素。有研究证明抗精神病药物所导致的体重增加与HTR2C基因启动子-759C/T单核苷酸多态性关联[2]。在综合分析利用奥氮平治疗精神分裂症患者时，携带-759T的患者体重增加比例有减小的趋势[3]。许多不同的研究结论并不一致。本研究收集国内外1990～2017年发表的有关HTR2C-759C/T基因多态性与抗精神病药物导致的精神分裂症患者体重增加关联性研究进行Meta分析，客观综合评价二者的关联性，以期为精神分裂症的用药遗传学研究提供更精准。

1资料与方法

1.1文献收集  中文以“五羟色胺2C受体基因-759C/T多态性”“体重增加”“精神分裂症”“抗精神病药物”“身体质量指数”等为主题词检索中国期刊全文数据库、万方数字化期刊全文数据库。英文以“HTR2C -759C/T”“schizophrenia”“antipsychotic drugs”“weight gain”“BMI”“Gene polymorphism”等为主题词检索PubMed、Springer，Google Scholar数据库，检索时间为1990～2017年，并通过手动文献追溯方式查找可能相关的文献。

1.2纳入与排除标准  纳入标准：①以分析HTR2C-759C/T基因多态性和抗精神病药物引起的精神分裂症患者体重（或BMI）增加的相关性为目标的病例匹配对照研究;②提供相应的基因型频数分布或者能够通过等位基因频数计算出基因型;③不同基因型均给出具体体重增加与不增加的人数;④需要符合Hardy-Weinberg平衡定律，组个体之间的年龄、性别差异均无统计学意义。排除标准：①个案报道、综述文献、理论探讨和动物实验等;②有明显错误、数据不完整或缺失，如文中数据不符而致结果不可信，没有报告基因分型或无法统计基因型频数的;③相同或相似内容亦或重复发表的研究。

1.3数据提取  所有入选文献的数据由两人独立进行筛选，阅读及录入并交互核对。每个研究主要收集以下数据：第一作者名称，发表时间，样品来源地区，不同基因型组的体重增加与未增加人数。

1.4文献质量评价  使用文献质量评价量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）中文版对纳入研究的文献质量进行评价。从可比性、选择性、暴露3方面评价文献质量，总分0～9分，分数越高代表质量越高，≤5分被认为是低质量文献。

1.5统计学处理  首先对纳入的文献进行异质性检验（Q检验：P<0.010，I2>50%），如果各项研究结果之间无异质性存在且一致性较好则采用固定效应模型（Mantel.Haenszel法）。如果异质性存在，则采用随机效应模型（DerSimonian.Laird法）。-759C/T位点多态性与抗精神病药物诱导的体重增加之间的关联强度使用比值比（odds ratio，OR）和95%可信区间（confidence interval，CI）进行评价。发表偏倚通过漏斗图和Peters检验来进行。使用软件为RevMan 5.3进行敏感性分析，通过亚组分析和逐个除去不同研究再进行Meta分析来评价，以排除某一研究后的合并OR值和95%CI的最大值和最小值来判断结果的可信性。P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1纳入研究情况  共检索到相关文献202篇文献，阅读题目、摘要和全文，根据纳入和排除标准以及结合文献质量评价结果最终对文献做如下处理：剔除157篇内容不相关的文献，剔除29篇无法获得具体基因型数据的文献以及对体重或BMI增加没有具体定义的文献，剔除2篇文献数据重复的文献。最终纳入14篇文献的20个病例匹配对照研究（其中研究对象为高加索人群的12篇，东亚人群的8篇），纳入流程见图1，基本信息见表1。

2.2 HTR2C 受体基因-759C/T多态性与抗精神病药物诱导的体重增加的Meta分析

2.2.1 HTR2C-759T与体重增加 精神分裂症患者总体人群（CT+TT）vs CC：纳入的20篇文献中基因型特征见表2。等位基因频数的OR值 P<0.0002，I2=60%，各研究间存在异质性，选用随机效应模型进行统计合并，[（CT+TT）/CC 合并OR=0.42，95%CI（0.26～0.66），P=0.0002]，说明HTR2C基因-759T多态性与精神分裂症患者抗精神病药致体重增加之间存在显著负相关。亚组分析中，高加索人群含HTR2C-759T体重增加人数的占比显著低于CC基因型体重增加人数的占比[OR=0.48，95%CI（0.26～0.88），P=0.020]，在东亚人群中相关性更加显著[OR=0.34，95%CI（0.17～0.69），P=0.002]。Meta分析详细结果见图2。

2.2.2 HTR2C-759C与体重增加  精神分裂症患者总体人群（CT+CC）vs TT：纳入的4组数据基因型特征见表3。等位基因频数的OR值P=0.05，I2 = 37%，各研究间不存在异质性，选用固定效应模型进行统计合并，[（CT+CC）/TT合并OR=2.29，95%CI（1.00～5.23），P=0.05];HTR2C基因-759C与精神分裂症患者抗精神病药致体重增加之间存在正相关趋势。亚组分析中，高加索人群携带HTR2C-759C体重增加人数的占比高于TT基因型体重增加人数的占比[OR=2.58，95% CI（0.61～10.94），P=0.20]，在东亚人群中相关趋势更加明显[OR=2.13，95%CI（0.78～5.86），P=0.14]，但在两类人群中差异均无统计学意义（P>0.05）。Meta分析详细结果见图3。

2.3敏感性分析及偏倚分析  在分析HTR2C-759C/T多態性与抗精神病药物引发的体重增加关系的分析中，逐个去除每篇研究后的Meta分析结果，所有的Meta分析中95%CI均>1，P均<0.05，说明每个单项研究都不足以逆转总的Meta分析结果。发表偏倚分析用Peters检验（t=0.633，df=17，P=0.535）;说明不存在发表偏倚。漏斗图呈漏斗状分布，未发现存在显著不对称，见图4、图5。

3讨论

几乎所有的抗精神病药物都会引起体重增加。首次服用抗精神病药物的病人引起的体重增加更为显著[18]，已成为抗精神病药物联合观察的一个重要危险因素。目前，对奥氮平等非典型 APs引起的体重增加和糖脂代谢紊乱的确切机制还不清楚。研究认为[19]，人类非典型APs引起的体质量增加可能机制有：增强食欲、减少活动和直接影响代谢调节。二代抗精神病药通过靶向HTR2C，阻断其与5-HT的结合（5-HT是饱腹因子），引起饱腹感缺失，可能是导致体重增加的原因。在动物实验中，暴露于抗精神病药物奥氮平6周的小鼠，尤其是在雌性小鼠中，会出现显著的体重增加。与人类治疗类似的是，给予奥氮平的小鼠还显示出更高的食物摄取量，以及与胰岛素抵抗和糖尿病有关的代谢变化。在缺乏HTR2C的转基因小鼠中，血糖和体重增加几乎不存在，这表明HTR2C是奥氮平引起代谢副作用的关键靶点。

HTR2C基因启动子区多态性与抗精神病药物引起的体质量增加密切相关。以往研究确定了HTR2C基因启动子区3个单核苷酸多态性位点（-759C/T，-697G/C，-995G/A）和（GT）n二核苷酸重复多态性位点与肥胖存在关联。抗精神病药源性肥胖可能是多基因相关的疾病，单一基因或许只是以不同的风险率参与其中，难以诠释其整体异质性。G protein β3 、PTPRD、GFPT2等许多参与信号通路的的蛋白因子的SNP位点与APs诱发的体重增加存在相关性。此外，Reynolds GP等[12]的研究发现在经过长达10周的抗精神病药物治疗后，HTR2C-759T对男性患者体重增加的保护效应更为显著，解释了可能是由于HTR2C基因位于X染色体的原因。在大脑中的研究还显示，-759T多态性会减少HTR2C在神经元中的表达，降低APs诱导体重增加的易感性。

本研究在既往相关Meta分析的基础上，纳入了更多更新的总计14篇文献，对HTR2C-759C/T多态性与抗精神病药引起的体重增加进行了更为全面的分析。采用依次剔除单个文献后的Meta分析结果进行敏感性分析，剔除单个文献后并未对效应量产生明显影响;通过Peters检验和漏斗图未发现Meta分析结果有明显发表偏倚，提示Meta分析的结果较可靠。尽管有研究证实HTR2C-759C/T多态性对精神分裂症患者服用抗精神病药物引发的体重增加没有保护作用[8]，Ma X等[3]Meta分析只发现了HTR2C-759T与抗精神病药引起的体重增加存在相关趋势。但我们的Meta分析证明两者间存在显著的副相关性（P<0.05），无论是在高加索还是东亚人群，-759T对体重的保护效应都达到了非常显著的水平（P<0.0001），特别是对东亚人群（P<0.001），表明人种差异对多态性的功能并无大的影响。而-759C不存在体重保护效应，无论是在高加索还是东亚人群，结果均无统计学意义。说明HTR2C-759T是抗精神病药引起的体重增加的保护因子，这个结论和之前的很多研究结果都不同。本研究纳入的一些文章样本量较小，可能会导致文献之间存在异质性。今后还要进行大样本、多基因序列的研究，以便更全面、更准确地了解抗精神病药源性肥胖的分子遗传学机制，为有效预防该不良反应提供依据。

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收稿日期：2019-3-21;修回日期：2019-4-3

編辑/肖婷婷