孟鲁司特联合卤米松软膏对成人特应性皮炎患者血清IL-4、IgE及IFN-γ水平的影响

肖春才，张晨阳，王 娟

0 引言

成人特应性皮炎(Atopic dermatitis，AD)是一种复发性、慢性的皮肤炎性疾病，其始发时期常为婴幼儿时期，根据个体差异可复发、缓解交替甚至可能伴随终生[1]。目前主要认为成人AD发病与遗传、环境、皮肤屏障功能及机体免疫功能有关，其中免疫功能紊乱是目前被认可的AD发病的核心因素[2]。相关研究发现，Th1及Th2细胞比例失衡、T细胞活化及多种细胞因子趋化在AD发病中起关键作用[3]。在AD急性期以IL-4等细胞因子分泌为主，随着疾病进展，24～48 h后以IFN-γ分泌为主。目前，针对AD主要以外用皮质类固醇激素为主要治疗方案，但是长期使用该治疗方案会导致皮肤血管萎缩、色素沉着等，此外，激素类药物停药后会出现疾病复发等现象，导致预后较差[4]。本文就孟鲁司特联合卤米松软膏在成人特应性皮炎中的治疗效果展开探讨，旨在为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年6月至2018年6月我科门诊就诊的104例成人AD患者作为研究对象。纳入标准[5]：①所有患者均符合中华皮肤医学会制定的关于AD的诊断标准；②依从性好，配合临床实验要求，按规定服药；③治疗前肝功能、肾功能、尿常规及血常规检查均为正常；④已得到所有患者及家属同意且签署知情同意书。排除标准：①治疗前14 d内接受免疫制剂及糖皮质激素治疗者；②合并严重肿瘤或其他干扰试验结果评估的皮肤病；③对本研究中孟鲁司特、卤米松软膏过敏者；④妊娠期或哺乳期妇女。患者依据随机数字表法分为对照组(52例)和观察组(52例)。对照组男27例，女26例；年龄18～54岁，平均年龄为(40.4±1.8)岁；病程2～25年，平均病程(11.65±6.08)年。观察组男25例，女27例；年龄19～55岁，平均年龄(41.2±1.6)岁；病程3～26年，平均病程(12.45±7.28)年。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已通过我院伦理委员会批准。

1.2 方法 对照组予以卤米松软膏[Bright Future Pharmaceuticals Factory(中国香港)，批准文号：HC20150050，规格：10 g]治疗，2次/d。观察组在对照组基础上加用孟鲁司特(杭州默沙东制药有限公司，批准文号：国药准字J20130047，规格：10 mg)治疗，剂量为10 mg，1次/d，睡前服用。两组均连续治疗14 d。

1.3 观察指标 ①两组临床疗效；②治疗前后两组皮损积分变化；③治疗前后两组血清IL-4、IgE、IFN-γ水平；④治疗前后两组生活质量。

1.4 检测方法及疗效标准 检测方法：分别于治疗前及治疗后清晨抽取患者外周静脉血10 ml，3 000 r/min离心15 min，分离血清，进行血常规检测，同时用酶联免疫吸附法(ELISA)检测患者血清IL-4、IgE、IFN-γ水平，所用试剂盒如下：上海纪宁实业有限公司(IL-4，货号：N110861)，上海纪宁实业有限公司(IFN-γ，货号：A05435)，南京金益柏生物科技有限公司(IgE，货号：JEB-12030)，所有操作步骤严格按照说明书进行。

疗效标准：所有患者均获得1～2个月随访时间，比较两组患者治疗前后皮损积分变化(脱屑、红斑、皮肤萎缩、毛细血管扩张、色素沉着及丘疹脓包)[6]。疗效判定标准：以上6项均按照无、轻、中、重判定，分值为0～3分，疗效指数=(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分×100%。①显效：治疗后疗效指数高于80%，且皮损及瘙痒等症状基本消失；②有效：治疗后疗效指数在20%～80%内，且皮损及瘙痒等症状有所改善；③无效：治疗后疗效指数低于20%，且皮损及瘙痒等症状无改善或加重。

生活质量判定标准参照皮肤学生活质量指数量表(DLQI)[7]。DLQI包括6个方面：疾病对症状或感觉、工作学习、休闲活动、日常活动、人际关系、治疗对日常生活的影响。各方面分值为0～3分，分数越高代表疾病对生活质量的影响越大，生活质量越差。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组的总有效率高于对照组(96.15% vs.82.69%)，差异有统计学意义(χ2=4.98，P=0.03)，见表1。

2.2 治疗前后两组皮损积分变化的比较 治疗前，两组皮损积分各维度评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组皮损积分各维度评分均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 两组临床疗效比较(例，%)

表2 治疗前后两组患者皮损积分变化比较

注：*与治疗前比较，P<0.01

2.3 治疗前后两组血清IL-4、IgE、IFN-γ水平比较 治疗前，两组患者血清IL-4、IgE、IFN-γ水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组IL-4、IgE、IFN-γ水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 治疗前后两组患者血清IL-4、IgE及IFN-γ水平比较

注：*与治疗前比较，P<0.01

2.4 治疗前后两组生活质量的比较 治疗前，两组生活质量各维度评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组生活质量各维度评分均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 治疗前后两组患者生活质量比较

注：*与治疗前比较，P<0.01

3 讨论

成人AD常初发于婴幼儿时期，疾病反复发作迁延，病程长，治疗难度较大。目前AD发病机制尚未明确，但普遍认为机体免疫功能紊乱与AD发病关系密切[8]，是一种以Th2细胞为主导的瘙痒性、复发性湿疹样变的疾病。其具体机制包括[9]：①T细胞的过度活化：AD患者中可检测到树突状细胞(DCs)及T细胞对皮肤组织的浸润，能够激活Th2细胞并促进其增殖产生多种炎性因子，其中IL-4数量最多，且可导致组织IgE含量增多，使组织嗜酸性细胞数量增加并分泌炎症介质，诱导局部皮肤组织损伤。②Th1、Th2细胞的调节：Th1细胞中的Txk属于酪氨酸激酶Tec家族中的一员，为Th1的特异性转录因子，能够直接诱导IFN-γ基因的表达。Th2细胞能够在活化T细胞诱导下产生IL-4，而IFN-γ 与 IL-4 呈拮抗作用，可抑制IL-4 诱导 B 细胞增殖和分泌 IgE 的过程[10]。此外，外周血中效应T细胞的高度表达可诱导Th1细胞活化-凋亡过程，使Th2细胞含量上升。③白三烯介导的炎性反应：白三烯主要源于嗜酸性粒细胞，主要与黏膜水肿、黏液分泌及气管收缩相关，其含量增加可导致白细胞趋化、脱颗粒及黏附[11]，此外，能促进多种炎性因子的分泌及IgE含量的增加，介导迟发型变态反应。AD的治疗目前主要是通过外用或注射皮质类固醇激素。卤米松是一种含卤素的强效外用糖皮质激素，相关研究表明，卤米松具有收缩局部血管、减轻血管通透性等作用，在AD治疗中具有较好效果，但是长期治疗效果欠佳，不良反应大且停药后疾病易出现复发，长期使用对患者生活质量影响较大[12]。

有报道，白三烯能与巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞表面半胱氨酸白三烯受体(CysLT)相结合，扩大机体炎症反应，并能促进自身释放，呈现出恶性正反馈调节，从而加重AD患者临床症状[13]。因此，降低机体IFN-γ与IL-4水平对于减少嗜酸性粒细胞生成，进而降低白三烯含量具有重要意义。孟鲁司特是一种迄今为止最强效的特异性半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，使用后能阻断半胱氨酰白三烯与存在于各种细胞表面的受体结合，从而中断半胱氨酰白三烯的致炎和致水肿作用[14]，同时能抑制炎性细胞聚集、细胞因子释放，从而达到有效减轻黏膜水肿、减少皮肤变应原引起的细胞和非细胞性炎症物质、抑制变应原激发的血管通透性增加、缓解局部红肿的效果[15]。此外，孟鲁司特还能减少AD患者中嗜酸性粒细胞的数量，但关于其如何减少的机制未见相关报道。本研究结果显示，观察组治疗后血清IFN-γ及IL-4水平均显著低于对照组，说明孟鲁司特可能通过降低机体IFN-γ、IL-4水平进而减少AD患者嗜酸性粒细胞的数量。观察组治疗有效率高于对照组，表明孟鲁司特联合卤米松效果更好，可能是因为联合用药时，卤米松能够迅速缓解患者症状，同时结合孟鲁司特的调控作用，获得更好的治疗效果。观察组治疗后皮损各项积分均明显低于对照组，生活质量各维度评分均明显低于对照组，说明联合用药能降低机体IFN-γ及IL-4水平，对于控制患者症状、改善生活质量具有重要意义。

综上所述，孟鲁司特联合卤米松软膏治疗成人AD效果更好，能够降低患者血清IFN-γ、IL-4及IgE水平，改善患者皮肤症状评分及生活质量评分，值得临床推广应用。