不同剂量阿托伐他汀对糖尿病肾病患者免疫及全身微炎症状态的影响

孙冠媛，于辉田，宁 宁，杨 飞，朱凤俊，葛海燕

0 引言

糖尿病肾病是糖尿病的一种严重并发症，目前在我国患病率逐年增高[1]。研究表明,该并发症在糖尿病病史5～10年间的患者居多，主要原因在于其肾血管、肾单位损害严重，随着病程延长可导致肾间质受累，从而诱发糖尿病肾病[2]。糖尿病肾病是导致终末期肾病的因素之一，一旦进展为终末期肾病，则治疗难度增加，死亡风险也相应加大，患者生存质量下降[3-4]。近年来，研究发现，他汀类药物对肾功能存在保护作用[5]。然而，目前临床对该药物的使用剂量仍存在争议[6]。鉴于此，本研究选取我院120例糖尿病肾病患者为研究对象，分析不同剂量阿托伐他汀在糖尿病肾病治疗中的应用价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2015年2月至2018年2月收治的糖尿病肾病患者120例，根据阿托伐他汀使用剂量分成小剂量组(60例)与大剂量组(60例)。小剂量组男36例，女24例，年龄35～76岁，平均(49.38±10.87)岁；BMI(18.42～26.97)kg/m2，平均(23.53±2.16)kg/m2；糖尿病病程5～15年，平均(9.83±2.75)年；既往史：有吸烟史16例、高血压18例。大剂量组男39例，女21例，年龄35～78岁，平均(49.16±9.94)岁；BMI(18.26～27.02)kg/m2，平均(23.48±2.09)kg/m2；糖尿病病程5～14年，平均(9.37±2.63)年；既往史：有吸烟史14例、高血压17例。研究方案经本院伦理委员会通过，两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①符合中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组[7]编制的《糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)》中的诊断标准，结合实验室检查、临床表现等证实；②入院前3个月内无相关药物治疗史；③血压得到有效控制；④意识清醒，无认知、精神障碍；⑤知情同意。

1.2.2 排除标准 ①合并严重急性并发症；②肝、心、脑等重要脏器损害；③非糖尿病所诱发的肾损害；④妊娠期、哺乳期妇女；⑤过敏体质。

1.3 方法 两组均采用常规对症治疗，利用胰岛素对血糖进行控制，经血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对血压进行控制，并调整饮食，适度运动。小剂量组每日取10 mg阿托伐他汀片(国药准字H20051407，辉瑞制药有限公司)口服，大剂量组每日取20 mg阿托伐他汀片口服，治疗16周后评价疗效。

1.4 观察指标 ①治疗效果：参考《糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)》[7]进行评估，对患者的主要症状(腰膝酸软、神疲倦怠、气短乏力、面色晦暗)进行量化赋分，每项记0～6分，0分为无症状，6分为症状最重，分值越高表明症状越重。将疗效分成显效、有效、无效3个标准，显效：与治疗前相比，症状评分下降≥70%；有效：与治疗前相比，症状评分下降30%～69%；无效：与治疗前相比，症状评分下降<29%或病情加重。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。②免疫指标：分别在治疗前、治疗16周末取4 ml空腹静脉血，利用离心机离心10 min，转速为3 000 r/min，分离血清，存放于-70 ℃冰箱内待测，经流式细胞仪(赛默飞Attune NxT)测定外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。③炎症指标：利用全自动生化分析仪(迈瑞BS-400)测定血清白介素4(IL-4)、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)水平。④记录并比较两组不良反应发生率。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 大剂量组总有效率为95.00%，小剂量组为83.33%。大剂量组总有效率高于小剂量组，差异有统计学意义(χ2=4.227，P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较(例，%)

2.2 两组治疗前后免疫指标比较 两组治疗前外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组CD4+、CD4+/CD8+水平降低，CD8+水平升高，且大剂量组CD4+、CD4+/CD8+水平低于小剂量组，CD8+水平高于小剂量组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 两组治疗前后炎症因子水平比较 两组治疗前血清IL-4、IL-6、TNF-α、CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05);两组治疗后各指标均低于治疗前，且大剂量组低于小剂量组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4 两组不良反应发生率比较 大剂量组不良反应发生率为8.33%，小剂量组为3.33%，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.607，P>0.05)。见表4。

表2 两组患者治疗前后免疫指标比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

表3 两组患者治疗前后炎症因子水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

表4 两组不良反应发生率比较(例，%)

3 讨论

糖尿病肾病早期并无典型表现，容易导致患者忽略病情。该病发生机制主要与糖代谢障碍、血脂代谢障碍相关[8-10]。糖代谢可导致肾脏血流动力学产生变化，在持续高糖作用下，多种细胞因子过度表达，导致肾脏血流异常，且肾小球高滤过、高灌注，导致肾脏毛细血管进一步损害，诱发炎症[11-13]。此外，因受脂代谢异常、胰岛素抵抗等影响，致使血管内皮损害更严重，从而引起肾损害。血脂代谢障碍对肾小管细胞有不良影响，继而导致肾损害[14]。

阿托伐他汀是治疗糖尿病肾病的常用药，研究表明，阿托伐他汀不仅能降脂，而且可以保护肾脏，此外，它还能下调内皮素-1水平，促进肾血管血流改善，因此能使该病进展过程延缓，提高疗效[15-16]。本研究将糖尿病肾病患者根据阿托伐他汀给药剂量分成大剂量组与小剂量组，结果显示大剂量组总有效率高于小剂量组，表明大剂量阿托伐他汀能提高临床疗效，原因可能在于大剂量给药能增强阿托伐他汀的药效，进一步对肾脏进行保护。

研究表明，与健康者、单纯2型糖尿病者相比，糖尿病肾病患者的CD8+水平下降，CD4+、CD4+/CD8+水平增高，表明这类患者已出现细胞免疫异常[17-18]。本研究对患者给予阿托伐他汀治疗后，两组CD8+水平均增高，CD4+、CD4+/CD8+水平均下降，提示两种给药方案均能取得一定效果，其中大剂量组改善效果优于小剂量组，表明大剂量阿托伐他汀能进一步纠正患者的免疫细胞紊乱状态。推测原因可能在于大剂量给药对MHC-Ⅱ表达的抑制作用更好，从而进一步对其介导的T淋巴细胞活化进行抑制，更有效调节T淋巴细胞亚群。

从两组炎症因子水平上看，患者治疗后血清IL-4、IL-6、TNF-α、CRP水平均低于治疗前，表明两种方案均能减轻机体炎症。其中大剂量组各炎症指标水平均低于小剂量组，提示大剂量阿托伐他汀能进一步缓解炎症。糖尿病肾病患者机体处于微炎症状态，对凝血纤溶系统具有较大影响，可促进纤维素样物质增生，导致肾功能损害[19-20]。有学者针对动脉粥样硬化患者采用他汀类药物治疗，患者治疗后斑块显著缩小，而这与该药能缓解炎症相关[21-22]。该研究提示，他汀类药物具有改善炎症的作用，与本研究结论基本吻合。既往有研究指出，阿托伐他汀使用剂量不同，其作用机制可能也存在差异，并且对血脂、肾脏的影响也不同[23-24]。推测大剂量阿托伐他汀可能通过增强药效，进一步作用于血脂与肾脏组织，从而缓解病情。

此外，笔者在实践中发现阿托伐他汀对单核细胞黏附、聚集有抑制作用，可阻断CRP生成途径，下调血清IL-4、IL-6、TNF-α水平，这均与该药的抗炎功能相关。通过分析两组不良反应发生率，发现组间比较未见显著差异，表明大剂量阿托伐他汀未增加不良反应风险，安全性高。

综上所述，本次研究发现，与小剂量阿托伐他汀相比，大剂量阿托伐他汀在糖尿病肾病治疗中能取得更显著疗效，可进一步促进患者免疫功能改善，并减轻机体炎症反应，且未增加不良反应发生率。此外，本次研究也存在局限性，如纳入样本量较少，且仅观察16周，观察时间较短，未来将扩大样本量，分析不同剂量阿托伐他汀对糖尿病肾病远期疗效的影响。