重复经颅磁刺激改善失眠患者主观睡眠质量的Meta分析

边 云，马泊涛,2，王智雄,2，林 晨，韩笑乐，杨甫德*

(1.北京大学回龙观临床医学院，北京 100096；2.北京大学第六医院，北京大学精神卫生研究所，卫生部精神卫生学重点实验室(北京大学)，北京 100191

失眠是常见的睡眠障碍之一，严重影响个体的睡眠质量及身心健康。针对失眠的治疗方法主要包括药物治疗和非药物治疗。大多数患者对失眠药物潜在的不良反应存在担忧，故近年来治疗失眠的物理手段逐渐受到重视[1]。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一种新型的物理治疗方式，主要通过高磁通量磁场作用于神经组织产生电场梯度，继而使大脑皮质兴奋性、血流灌注、代谢和神经内分泌等发生变化，安全性较高，耐受性较好[2]。既往多项研究显示，rTMS可改善失眠患者的睡眠质量，但样本量均较小，尚缺乏相关的系统评价。2014年发布的《重复经颅磁刺激临床应用指南》中，推荐rTMS治疗疼痛、活动障碍、中风后神经损伤、耳鸣、焦虑、抑郁、精神分裂症等疾病，但并未涉及失眠或睡眠障碍。本研究系统评价rTMS对失眠患者主观睡眠质量的疗效，为失眠的规范化治疗提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

根据研究目的预先制定文献纳入标准和排除标准。纳入标准：①随机对照研究(RCT)；②研究对象为原发性或继发性失眠患者；③治疗组干预措施为在对照组基础上增加rTMS治疗；④结局指标为睡眠质量评分，包括匹兹堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)和帕金森病睡眠量表(Parkinson's Disease Sleep Scale，PDSS)评分。排除标准：①重复报告的研究；②结局指标不明确，无法获得有效数据的研究。

1.2 文献检索

由两名研究者(第一作者和第二作者)分别独立进行计算机检索，检索数据库包括PubMed(建库至2018年)、Embase(建库至2018年)、Cochrane Library(建库至2018年)、万方数据库(1900年-2018年)、维普中文期刊数据库(1989年-2018年)、中国生物医学文献数据库(1978年-2018年)和中国期刊全文数据库(1994年-2018年)。采用主题词检索，英文主题词包括“Insomnia”“Disorders of Initiating and Maintaining Sleep”和“Transcranial magnetic stimulation”；中文主题词包括“失眠”“睡眠障碍”和“经颅磁刺激”。

1.3 文献筛选、数据提取及方法学质量评价

由两名研究者(第一作者和第二作者)根据纳入标准和排除标准筛选文献，若有分歧，则由第三位研究者(通信作者)做出最终决定。采用自制表格提取数据，内容包括文献信息(第一作者和发表年份)，研究对象情况(失眠类型、样本量、年龄)，评定工具，治疗方式(rTMS频率和疗程)等。

采用Cochrane Reviewer's Handbook 5.0中针对RCT的偏倚风险评估工具对纳入文献进行方法学评价。分别从随机方法、分配隐藏、盲法(分别针对干预者和患者、针对结果评定/测量者)、结果数据的完整性、选择性报告结果和其他偏倚共7个方面进行评价，以“低偏倚风险”“偏倚风险不确定”“高偏倚风险”进行判定。

1.4 统计方法

采用RevMan 5.2进行Meta分析。从纳入文献中提取实验组和对照组睡眠质量评定数据，对仅给出治疗前后睡眠质量评估数据者，将数据转换为治疗前后的均数差值和标准差。各研究的睡眠质量评估工具不同，效应指标选用标准化均数差(Standardized Mean Difference，SMD)及其95%置信区间(Confidence interval，CI)。异质性分析采用Q检验，同时计算I2判断异质性大小。若Q检验中P<0.1，可认为研究间存在异质性；I2表示由非抽样误差引起的变异占总变异的百分比，I2越大说明异质性越大，I2>56%提示研究间存在异质性。本研究中，当P<0.1且I2>56%时，认为研究间存在异质性，使用随机效应模型分析，反之采用固定效应模型。使用Stata 13.0中的Begg秩相关法和Egger直线回归分析发表偏倚。检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 文献检索结果

通过计算机检索共初步获取文献397篇，最终纳入13篇，共889例患者。文献筛选流程和结果见图1。

2.2 纳入文献的基本特征

13篇文献中，2篇为英文文献，11篇为中文文献；其中11篇使用PSQI评定睡眠质量，2篇使用PDSS评定睡眠质量。纳入文献的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程和结果

纳入文献失眠类型 样本量(n) 年龄(岁) 治疗方法 治疗组对照组治疗组对照组治疗组(频率/疗程)对照组结局指标李越等[3]2012年继发222018～6518～65常规+rTMS(1Hz/10d)常规PSQIJiang等[4]2013年原发454548.31±8.45 47.02±6.33 常规+rTMS(1Hz/14d)常规PSQI吴卓华等[5]2013年继发292962.12±7.51 63.94±7.39 常规+rTMS(1Hz/21d)常规PSQI张文静等[6]2014年继发303063.73±6.07 65.24±5.42 常规+rTMS(1Hz/14d)常规PDSS邓小鹏[7]2014年继发505070.58±5.23 64.69±5.51 常规+rTMS(10～20Hz/56d)常规PSQI张艳丽等[8]2015年原发323250～7550～75常规+rTMS(1Hz/15d)常规PSQI陈晓芳等[9]2017年原发505039.60±11.2041.30±11.80常规+rTMS(1Hz/21d)常规PSQI于雯雯等[10]2017年继发313367.25±6.71 68.00±7.56 常规+rTMS(5Hz/10d)常规PDSS余正和等[11]2017年原发272844.60±9.10 46.10±7.80 常规+rTMS(1Hz/28d)常规PSQI冯秀娟等[12]2017年原发433744.10±8.30 45.10±7.80 rTMS(1Hz/10d)假刺激PSQI潘信明等[13]2017年继发444451.70±7.10 51.40±7.30 常规+rTMS(1Hz/10d)常规PSQI艾合麦提·艾肯等[14]2017年继发303054.50±8.50 55.50±9.50 常规+rTMS(1Hz/15d)常规PSQIHuang等[15]2018年继发181844.94±11.6445.22±10.85常规+rTMS(1Hz/10d)常规PSQI

2.3 纳入文献的方法学质量评价

13篇文献均使用随机方法，其中9篇说明了分配隐藏方法，5篇设立了盲法，具体偏倚风险多集中在实施偏倚和测量偏倚。见图2。

图2 纳入文献的方法学质量评价结果

2.4 Meta分析结果

13个研究中，rTMS治疗组448例，对照组441例，异质性检验显示P<0.01，I2=83%，提示纳入研究间存在较大异质性，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示：rTMS治疗组睡眠质量改善的效果优于对照组(SMD=-1.11，95%CI：-1.46～-0.76，Z=6.22，P<0.01)。见图3。

图3 rTMS改善失眠患者睡眠质量的Meta分析森林图

2.4.1 不同类型失眠患者的亚组分析结果

13篇文献中，5篇为原发性失眠患者，8篇为继发性失眠患者(包括焦虑症继发4篇、帕金森病继发3篇、抑郁症继发1篇)。按失眠类型进行亚组分析，结果显示，针对原发性和继发性失眠患者，rTMS治疗组睡眠质量改善的效果均优于对照组(原发性：SMD=-1.22，95%CI：-1.72～-0.72，Z=4.77，P<0.01；继发性：SMD=-1.04，95%CI：-1.55～-0.54，Z=4.04，P<0.01)。见图4。

2.4.2 不同频率rTMS的亚组分析结果

13篇文献中，两个研究为高频(>1 Hz)rTMS，11个研究为低频(≤1 Hz)rTMS。按不同频率rTMS进行亚组分析，结果显示，高频和低频rTMS对患者睡眠质量改善的效果均优于对照组(高频：SMD=-0.44，95%CI：-0.76～-0.13，Z=2.73，P<0.01；低频：SMD=-1.24，95%CI：-1.61～-0.86，Z=6.45，P<0.01)。见图5。

2.5 敏感性分析

逐一将单个研究剔除，计算剩余研究的合并效应值及95%CI，结果显示无论剔除任何一项研究，新的合并效应值均与原合并效应值接近，提示本Meta分析所得结论稳定性良好。见表2。

图4 rTMS治疗不同失眠类型患者的亚组分析

图5 不同频率rTMS治疗失眠的亚组分析

表2 逐一剔除研究的敏感性分析结果

2.6 发表偏倚检验

Begg秩相关检验结果提示本研究纳入的文献不存在发表偏倚(Z=1.77，P=0.077)，Egger直线回归亦提示本研究纳入的文献不存在发表偏倚(t=-2.03，P=0.067)。

3 讨 论

本Meta分析结果显示：rTMS治疗组患者的睡眠质量评分改善效果优于对照组(SMD=-1.11，95%CI：-1.46～-0.76，Z=6.22，P<0.01)，提示合并rTMS治疗对失眠患者主观睡眠的改善效果优于常规治疗。亚组分析结果显示，对于原发性和继发性失眠患者，rTMS治疗组睡眠质量的改善效果均优于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.01)。Wang等[16]研究显示，rTMS可使突触可塑性发生变化，是有效诱导慢波睡眠的非药物治疗手段之一。脑电慢波睡眠是一项可以反映睡眠效率的敏感指标，与突触可塑性和学习记忆能力关系密切，研究显示，睡眠障碍患者的慢波睡眠时间少于健康对照组，差异有统计学意义[17]。大脑皮质可塑性变化、丘脑皮质环路整合信息能力下降及非快速眼动睡眠期(Non-rapid Eye Movement sleep，NREM)产生的意识体验均与慢波睡眠存在一定的关系。Massimini等[18]将低频rTMS与脑电图监测相结合，在正常人睡眠过程中给予0.5 Hz、85%最大输出强度的rTMS刺激，结果显示被试的慢波波幅升高、睡眠深度增加。Huber等[19]采用5 Hz rTMS刺激清醒状态下的正常被试，结果显示被试清醒期的脑电图出现慢波睡眠的改变。除了原发性失眠，rTMS对继发于其他神经精神疾病的睡眠障碍也有一定的改善作用，如帕金森病患者伴发的睡眠障碍，临床上多采用低频、中等强度的rTMS进行治疗，因为高频rTMS可能会诱发癫痫。王彦永等[20]采用0.5 Hz的rTMS治疗15例帕金森病患者，治疗后患者的深睡眠时间增加，入睡潜伏期缩短。Cohrs等[21]研究报道rTMS可延长抑郁症患者的REM及REM与NREM间期的睡眠时间，提示rTMS可影响抑郁症患者的睡眠节律和生物周期。对于广泛性焦虑患者而言，接受rTMS治疗后PSQI评分低于治疗前[15]。

根据频率的不同，可将rTMS分为高频(>1 Hz)和低频(≤1 Hz)。本研究中，高频和低频rTMS对患者睡眠质量的改善效果均优于对照组，但亚组间的异质性有统计学差异，提示这可能是纳入文献存在异质性的原因之一。不同频率rTMS对大脑皮层的调节作用存在差异，低频rTMS能抑制大脑皮质的兴奋性，促进5-羟色胺(5-HT)和γ-氨基丁酸(GABA)的释放，而5-HT是引起睡眠的重要神经递质，GABA是哺乳动物中枢神经系统内重要的抑制性神经递质[22-23]。

综上所述，在常规治疗方法的基础上联合rTMS更有助于改善失眠患者的主观睡眠质量。敏感性分析提示本系统评价结果稳定性较好，且纳入文献不存在发表偏倚。但本研究也存在一定局限性，如仅检索已发表的文献，各项研究间存在一定异质性，异质性主要来源于不同频率rTMS对结果的影响；此外，纳入研究的基础治疗不同、文献质量参差不齐也可能是异质性的来源，虽然在Meta分析过程中使用随机效应模型进行分析，尽量减少异质性对研究结果的影响，仍有可能无法准确反映真实情况，未来需要积累更多高质量的RCT，进一步明确rTMS对失眠的效果。