地西他滨联合CAG化疗治疗急性髓系白血病效果分析

骨髓增生异常综合征（MDS）是一种造血干细胞克隆性血液疾病，最后转变为急性髓系白血病（AML）者大约有20%[1]。急性髓系白血病在任何年龄阶段均可发生，且随着人们生活饮食习惯的改变以及社会人口结构的变化，急性髓系白血病的发病率也呈现出明显的上升趋势，目前已经成为了人们关注的焦点问题。相关研究结果表明，采用传统的化疗方案治疗急性髓系白血病患者，通常存在较高的耐药性，且其预后一般较差，常常会发生治疗相关性死亡[2]。化疗也会存在诸多的不良反应，如肺部感染、消化道反应、出血、骨髓抑制等，且往往较为严重。地西他滨为一种DNA甲基化转移酶抑制剂，且具有较高的特异性；在治疗骨髓增生异常综合征方面有着较好的临床疗效。近些年的相关研究结果显示，急性髓系白血病患者通常会发生基因甲基化改变，且在整个疾病的发生发展过程中均存在这一改变；当应用低剂量地西他滨进行治疗，通常可以获得令人满意的临床疗效，且该药的非血液学毒性较低，患者的耐受性也较好[3]。因此本研究以急性髓系白血病患者为研究对象，通过采取地西他滨联合CAG化疗方案治疗，并与单纯CAG化疗方案相比较，探讨其疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2016年1月—2019年1月在中国医科大学附属第四医院血液科就诊的80例急性髓系白血病患者作为研究对象。将其随机分为观察组与对照组，每组各40例；观察组中，男性24例（60.00%），女性16例（40.00%）；年龄为22～73岁，平均年龄为（44.58±5.17）岁；M1型7例（17.50%），M2型9例（22.50%），M3型8例（20.00%），M4型9例（22.50%），M5型7例（17.50%）；对照组中，男性23例（60.00%），女性17例（40.00%）；年龄为24～74岁，平均年龄为（44.89±5.46）岁；M1型8例（20.00%），M2型8例（20.00%），M3型9例（22.50%），M4型8例（20.00%），M5型7例（17.50%）；观察组与对照组的性别、年龄及亚型分布比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已通过我院伦理委员会的审核，且所有患者均在知情同意下签署了知情同意书。

1.2 纳入标准

（1）所有患者均符合《成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）中国诊疗指南（2017年版）》[4]中的相关诊断标准；（2）均为初次诊治的急性髓系白血病患者；（3）既往未接受过任何关于急性髓系白血病的治疗措施。

1.3 排除标准

（1）合并严重肝肾功能障碍者；（2）患有活动性心脏病者；（3）合并有循环系统疾病者；（4）患有感染性疾病者；（5）对地西他滨及化疗相关药物过敏者；（6）精神行为异常不能配合者；（7）中途放弃治疗或因病致死者。

1.4 治疗方法

对照组患者单纯应用CAG化疗方案，具体如下：第1～4天，20 g阿克拉霉素（批号：国药准字 H20060196，厂家：扬州奥赛康药业有限公司）静脉注射，每日1次；第1～14天，100 mg/m2注射用盐酸阿糖胞苷（批号：国药准字 H23021806，厂家：哈尔滨莱博通药业有限公司）静脉注射，每日1次；第1～14天，200 μg/m2重组人粒细胞集落刺激因子注射液（G-GSF）（批号：国药准字S19990040，厂家：厦门特宝生物工程股份有限公司）皮下注射，每日1次。观察组在对照组CAG化疗方案基础上，在化疗的第1～5天，将15 mg/m2注射用地西他滨（批号：国药准字H20130092，厂家：江苏豪森药业集团有限公司）配0.9%氯化钠注射液250 mL，静脉滴注，每日1次。观察组与对照组均持续治疗3个疗程，每个疗程为20 d。

1.5 疗效判定标准

显效：治疗后患者的白血病症状及体征均明显缓解，外周血中性粒细胞的绝对值在1.5×109/L及以上，血小板计数恢复到100×109/L及以上，通过白细胞检测无白血病细胞；有效：治疗后患者的白血病症状及体征得到一定程度改善，但外周血中性粒细胞或血小板其中一项达不到显效中标准；无效：未达到上述两种标本，甚至白血病症状及体征加重。

1.6 统计学方法

采用SPSS 21.0软件对数据进行分析处理，计量资料以（均数±标准差）表示，采用t检验；计数资料以（n，%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较

观察组显效25例，有效12例，无效3例，总有效率为92.50%（37/40）；对照组显效19例，有效11例，无效10例，总有效率为75.00%（30/40）；观察组的总有效率高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）（详见表1）。

表1 观察组与对照组临床疗效比较

2.2 不良反应情况

观察组有3例患者出现腹泻，4例患者出现恶心呕吐，3例患者出现发热，5例患者出现肺部感染，2例患者出现尿路感染，不良反应发生率为42.50%（17/40）；对照组有3例患者出现腹泻，6例患者出现恶心呕吐，2例患者出现发热，6例患者出现肺部感染，1例患者出现尿路感染，不良反应发生率为45.00%（18/40）；观察组的不良反应发生率，与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（详见表2）。

3 讨论

目前还未完全弄清急性髓系白血病具体的发病机制，普遍认为不良生活习惯、环境、化学接触、电离辐射等与急性髓系白血病的发生相关[5]。目前已经有大量研究证实，CAG化疗方案治疗急性髓系白血病可获得一定的临床疗效。其中阿克拉霉素具有较高的亲脂性，能够嵌入到病变细胞DNA中，从而抑制核酸的合成，使得细胞周期得到控制；阿糖胞苷则对S增殖期细胞发挥作用，可以抑制细胞DNA的合成，从而使得干扰细胞的增殖得到有效控制，可以促进肿瘤细胞的凋亡；粒细胞集落刺激因子可作用于造血祖细胞，使嗜酸性粒细胞、巨噬细胞的功能增强[6]。然而有一部分单纯应用CAG化疗方案，很难获得令人满意的临床疗效。

相关研究结果显示，异常的DNA甲基化及染色体缺失共同导致了抑癌基因的沉默，基因高甲基化是导致急性髓系白血病患者致病及预后不良的一个重要影响因素[7]。地西他滨属于2-脱氧胞苷类似物，小剂量时可特异性地结合DNA甲基化转移酶，从而可以诱导DNA去甲基化，对造血干细胞的分化产生促进作用，使得沉默失活的抑癌基因被激活，从而产生抗肿瘤作用。地西他滨在2006年被美国食品药品管理局批准用于治疗MDS，且美国癌症综合网指南中将其作为MDS的优先用药，2009年，地西他滨在我国免临床试验直接上市[8]。Challen等[9]通过相关研究发现，经磷酸化后，地西他滨能够结合DNA甲基转移酶 1（DNMT1）的位点，从而可以使机体细胞的DNA甲基化过程得到有效逆转，从而杀灭肿瘤细胞。肖志坚等[10]的研究中，采用地西他滨治疗不适合诱导化疗的老年急性髓系白血病患者，结果其总有效率只有26%，中位生存时间大约为5.5个月。近些年来，我国的多个中心也在不断地探索地西他滨联合用药方案是否可以获得令人满意的临床疗效。目前在急性髓系白血病的治疗中已经开始广泛应用地西他滨等药物，且取得了一定的疗效。相关研究结果表明，急性髓系白血病患者的年龄一般较大，不良反应发生的风险高，采用地西他滨治疗可以提高临床疗效，减少不良反应的发生，从而改善患者的预后[11]。因此，地西他滨联合CAG化疗方案，对于急性髓系白血病的治疗具有重要临床意义。

表2 观察组与对照组不良反应发生率比较

本研究结果显示，观察组的总有效率明显高于对照组，可见地西他滨联合 CAG 化疗方案治疗急性髓系白血病具有更好的临床疗效。可能是因为地西他滨属于脱氧胞苷类似物，其结构与5-氮杂胞苷相似，因此其药理作用也基本相同，该药物能够抑制肿瘤DNA 甲基化转移酶的活性，从而使得癌细胞的增殖活力被抑制而产生抗肿瘤作用。同时该药的去甲基化功能并不会干扰到其他同处在低甲基化状态中的基因，故其不会明显影响到基因组的不稳定性[12]。本研究中观察组的不良反应发生率与对照组无显著差异性。可以看出通过地西他滨联合CAG化疗并不会增加不良反应发生的风险，且还提高了患者的临床疗效，能够改善患者的预后。

综上，地西他滨联合CAG化疗方案治疗急性髓系白血病可以获得令人满意的临床疗效，且并不会增加不良反应发生的风险，值得在临床上推广应用。但还需要更多大样本、多中心的相关研究进一步证实其疗效性及安全性。