艾滋病新疗法，听上去很美

张田勘

《自然-通讯》最新上线了一篇艾滋病研究领域的重磅论文。科学家们开发了一种联合疗法，将持续递送抗逆转录病毒的给药系统与CRISPR-Cas9基因编辑技术相配合，清除了部分小鼠整合到人细胞中的HIV病毒。这“标志着在开发新疗法，治愈人类HIV感染的路上，迈出了关键一步”。

这“关键一步”并非是说人类离征服艾滋病只有一步之遥，而是可能探索到了新的方向，说不定以后的路更长。

艾滋病治疗的最大难处是，HIV在进入人体免疫T细胞进而削弱人体的免疫系统之时，还会把自身的DNA序列整合到免疫细胞的基因组中，或者藏匿于人体的多种部位。如果能完全清除人免疫细胞中整合进去的HIV，才算得上是根治或治愈了艾滋病。

根据这篇论文的描述，研究人员采用了两种治疗方式。一是美国内布拉斯加大学医学中心与坦普尔大学刘易斯？卡茨医学院的研究人员，研发了一种长效缓释抗逆转录病毒的药物（ART），将改良过的抗病毒药物分子包装在纳米颗粒中，由纳米颗粒将药物送入HIV的藏身之处。这种给药方式可以在数周内缓慢释放药物，能较长时间地抑制病毒活性。

第二种方法是，美国天普大学的研究人员，用基因剪刀CRISPR-Cas9，进入HIV入侵的T细胞内，“剪去”HIV的DNA片段。经过ART疗法的缓慢抑制，HIV病毒复制已经处于较低水平，这时再启用CRISPR-Cas9，发挥剪除HIV的作用。这是一种联合疗法。

这种联合疗法对13只确认感染了HIV的小鼠施用5周后，检测了小鼠的血液、淋巴组织、骨髓和脑组织。结果显示，接受联合疗法的小鼠，近1/3没有检测到HIV，可以被认为小鼠细胞和组织里的HIV被完全清除。

虽然不是所有小鼠体内的HIV都被清除，但这也是一项非常了不起的成果。有了这个结果，研究人员也希望能获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，在2020年对人进行临床1期试验。

尽管如此，这只能说是一种有限的进步，因为，HIV有较好的藏匿之道，甚至能装死，躲过药物对其的杀伤，以及避开检测。

此前，全球经过验证的艾滋病治愈病例只有一例，即“柏林病人”蒂莫西？布朗（Timothy Brown）。他在2007年接受了有CCR5Δ32突變基因的骨髓移植后，迄今未在体内检测出HIV，证明他的艾滋病的确治愈了。

美国的两名“波士顿病人”也接受了类似“柏林病人”的骨髓移植疗法8个月后，并且停用抗逆转录病毒药物后几周，体内的HIV消失了。

但是，其中一名停药12周的病人，突然又检测出HIV。另一名病人也在停药32周后发现HIV回归。由此，研究人员推测，由于移植的供者骨髓没有CCR5Δ32突变基因，因而不能抗御HIV，一旦停药较长时间，隐藏于患者体内的HIV又会死灰复燃，重新兴风作浪。

同样的问题出现在“密西西比病人”身上。2011年，美国约翰？霍普金斯儿童医疗中心的医护人员，对一名HIV感染女婴（母婴垂直传播导致的，称“密西西比病人”）在出生后29天就进行了鸡尾酒疗法（抗逆转录病毒药物），一直治疗了18个月，然后检测其体内的HIV为阴性。医护人员对其停止治疗后10个月，仍未在体内查到HIV。因此，在2013年，医护人员宣布功能性治愈了这位“密西西比病人”。但是，2014年7月，对“密西西比病人”检测发现，HIV卷土重来。

后来的研究结果揭开了其中的奥秘。HIV可以休眠和潜伏，而且可以潜伏到大肠和淋巴结的深处，还可以把自身整合进T细胞中。在发现有抗逆转录病毒药物抑制它们时，它们会停止复制自身的DNA，像动物冬眠一样装死。如果这时进行检测，是不会查到它们的活性的。这样就误导了医生，以为HIV已被清除了。

因此，现阶段美国研究人员在小鼠细胞中只清除了约1/3的HIV的DNA序列，并不意味着完全清除了HIV。即便这一联合疗法有效，也还要继续提高基因剪刀剪除HIV的效果。如果能百分之百剪除HIV，或清除90%以上的HIV，再加上抗逆转录病毒药物，或许能治愈艾滋病。

冷静而客观地看，美国这项研究的最大价值不在于是否明确了可以治愈艾滋病，而是从1983年首次在美国确认艾滋病以来，提出了最有可能征服艾滋病的思路，也就是对这种复杂的疾病不可能靠单一的手段就能战胜，而是需要打“组合拳”：药物、技术和疫苗，一个都不能少。现在能看到的是，美国研究人员既采用抗逆转录病毒的药物疗法，又采用了基因剪刀这种全新的基因疗法，向治愈艾滋病的路上，迈出了关键一步。

而且，药物、技术和疫苗无论哪一种，也都不是简单的事情，任何一种都有无数可能、无数路径和方法。以技术而言，还包括骨髓移植治疗，即便是基因疗法，也有很多种方式。但是，只要是经过探索，就可能获得经验，至少能从试错中得到启示，可以探寻新的疗法和改良现有的疗法。

从走过的道路可以看到，骨髓移植治疗艾滋病获得了“无心插柳柳成荫”的效果，主要是体现在“柏林病人”身上。而且，从随后的骨髓移植疗法也领悟到，如果不能移植有CCR5Δ32突变基因供者的骨髓，还是难以治愈艾滋病。进一步看，骨髓移植对一般的HIV感染者和艾滋病病人来说，除了配型困难（HLA配型）外，也极为昂贵，难以成为普通人能承受得起的常规疗法。

在这个思路的提示下，研究者也曾大胆尝试从病人体内取出一些细胞，然后在实验室通过转基因技术，把变异的CCR5基因引入病人的细胞，再把这些细胞培养成具有抗HIV能力的细胞，最后回输病人体内。如果这些能抗HIV的具有CCR5Δ32突变基因的细胞在病人体内存活，进而不断繁殖构建，成为新的细胞群并替代原来的无CCR5Δ32突变基因的细胞，就有可能像“柏林病人”那样获得治愈。

如果疫苗研发上有所突破，加之技术和药物手段共同上阵，征服艾滋病指日可待。不过，即便疫苗和基因疗法目前还不能成为常规疗法，今天的药物也已经能够承担控制艾滋病的重任了。仅凭抗逆转录病毒药物疗法，只要终生服用，可以让HIV感染者和艾滋病患者活到正常人的寿命，达70岁左右。