我们都是镶嵌人

袁越

一个普通身材的成年人是由40万亿～60万亿个细胞组成的，这些细胞全都来自同一个受精卵，并在细胞分裂的过程中逐步分化，变成了不同的组织和器官。所幸万变不离其宗，这几十万亿个细胞虽然形态不同，功能也各异，但基因组都是一样的，所以这些细胞“心很齐”，甘愿为一个共同的目标而牺牲自己的私利。

以上是老教科书里的观点，最新的研究发现，事实很可能远比这个美好的愿景复杂得多。美国麻省总医院的统计生物学家盖德？盖茨（Gad Getz）博士在2019年6月7日出版的《科学》（Science）杂志发表了一篇论文，指出每个人身体里的细胞基因组都是千差万别的，我们都是基因层面上的镶嵌人（Somatic Mosaicism）。

类似的研究以前就有人做过，但用的是基因组测序这个“笨办法”。此法准确性虽然很高，但成本也很高，导致样本范围不够广。这次盖茨博士另辟蹊径，用每个细胞的RNA序列去倒推DNA序列。这个方法虽然限制性比较大，好在成本低廉，可以一次性研究好多个细胞样本，范围足够广。

盖茨博士用这个方法研究了6700个细胞的RNA序列，来自大约500名个体的29个不同的人体组织，是迄今为止规模最大的镶嵌体研究。结果显示，人类细胞的基因组花样繁多，彼此之间各不相同，是一个典型的镶嵌体，其镶嵌程度和细胞分裂的强度，以及是否和环境直接接触有关。比如皮肤和食道内壁的细胞分裂次数相当频繁，这些地方的细胞镶嵌程度就要高一些。再比如，肺部组织和环境直接接触，因此肺细胞的镶嵌程度也要比其他组织高。

这个结果并不令人惊讶。因为DNA复制时偶尔会出差错，环境中的诱变因素（比如紫外线照射和吸烟）也会增加DNA突变频率，如果一个细胞的DNA复制出了差错，而这个细胞又继续复制下去的话，就会生出一群新的细胞，其基因组和原来的有所不同，这就是镶嵌现象的来源。

令人惊讶的是这种情况发生的概率远比过去估计的要大很多，几乎所有的人体组织都是镶嵌体。而这，就是癌症的起源。

众所周知，如果某个基因突变导致细胞分裂失控，其结果就是肿瘤。好在人体早就防到了这一招，进化出了一套监控系统，一旦发现细胞有异样，立即出手将其杀死。问题在于，这套监控系统有时会失灵，癌症就是这么得的。

目前来看，导致监控系统失灵的最大因素就是年龄，这就是为什么癌症发病率和年龄强相关的原因。这里所说的年龄通常指的是户口本上的年龄，但实际上人体内的每一个细胞的年龄都是不同的，因为有些细胞从来不分裂，它们的寿命和人的实际年龄一样长。另一些细胞则一直在分裂，它们的年龄就要比人的实际年龄小很多。

那么，有没有办法测出单个细胞的实际年龄呢？美国索尔克研究所（Salk Institute）的马丁？赫泽尔（Martin Hetzer）博士决定研究一下这个问题。他和同事们发明了一套杂交成像法（MIMS-EM），配合以适当的同位素标记，就可以测出动物体内任何一个细胞的年龄。

为了验证这套方法的准确性，研究人员先测了测小鼠的脑细胞。已知哺乳动物的大部分脑细胞自生下来之后便不再分裂了，所以脑神经元的年龄和該动物的实际年龄应该是一样的。实测结果表明这套方法是可靠的，测出来的小鼠脑神经元年龄与小鼠的实际年龄完全一样。

接下来，研究人员运用这套方法测量了小鼠的肝脏和胰腺。这两个器官此前都被认为是一直不断地在更新的，它们的细胞理应都很年轻才对。但测量结果让科学家们大吃一惊，这两个器官内都能发现很多年龄和小鼠一样大的细胞，说明这些细胞从小鼠生下来开始就不再更新了，而是一直活着。

赫泽尔博士将研究结果写成论文，发表在2019年6月6日出版的《细胞新陈代谢》（Cell Metabolism）杂志上。这个结果说明哺乳动物细胞的复杂性远比此前想象的要大很多，很多细胞看上去一模一样，功能也差不多，但年龄却相差极大，这就是细胞的“年龄镶嵌”（Age Mosaicism）现象。此前只在低等生物中发现过这一现象，如今在小鼠这样的高等生物中也发现了，说明这是生物界的常态，我们不但在基因层面上都是镶嵌人，在年龄层面上也是。

从新陈代谢的角度来看，一个细胞的健康状况和它的年龄没有必然联系。壮年哺乳动物的脑神经元虽然年龄已经很大了，但其新陈代谢的状态和年轻时差不多，因为这些细胞内有很多抗衰老调控程序，负责维持细胞的健康水平，延缓衰老的速度。

已知哺乳动物体内有两套非常重要的抗衰老调控程序，一套叫做雷帕霉素靶蛋白系统（mTOR），另一套叫做线粒体活性氧蛋白系统（ROS），两套系统合起来可以解释2/3的衰老指标变化。

美国迈阿密大学医学院的克莱斯？瓦莱斯塔德（Claes Wahlestedt）博士决定研究一下这两套调控程序的运行模式，结果发现，它们在50多岁之前一直非常活跃，一旦过了这个年龄段便会停止运行，不再保护我们了。

“人类的寿命在哺乳动物当中算是相当长的，原因就是我们的抗衰老分子调控程序非常复杂，这一点和人类相对复杂的基因组有关，说明我们的长寿是进化的结果。”瓦莱斯塔德博士解释说：“但是，这套程序在50多岁之后就会自动关闭，说明进化本不希望我们活过50岁。”

瓦莱斯塔德博士将实验结果写成论文，发表在2019年6月6日出版的《衰老细胞》（Aging Cell）杂志上。这篇论文得出的结论听上去很令人沮丧，但从进化的角度来看则是很有道理的。生命的基本单位是细胞，每个细胞的最大使命就是分裂，好让自己的基因一代一代传下去。多细胞生命的出现是进化史上的一个大事件，“自私”的细胞们首次决定团结起来，为了集体的利益克制自己的私心，就像一个国家一样。

问题在于，每个细胞都有自己的“司令部”（基因），所以每个细胞本质上都是独立的个体，是由不同基因、不同年龄的细胞组成的镶嵌体，和一个国家并无差别。年轻的时候，为了整体的繁衍，每个细胞都遵守纪律，甘愿牺牲小我，成全大我。监控系统也尽职尽责，把所有不安定因素都消灭在摇篮里。一旦繁殖成功，也就是人过中年，这种使命感就不存在了。于是，细胞们的私心就开始膨胀，团结的气氛荡然无存，监控系统也开始老化，漏洞百出，最后的结局就是死亡。

好在此时新的个体已经长大，老一代的死亡正好给新一代腾出了地方，生命就是这样一代一代走到今天的。明白了这个道理，你就不会害怕死亡了，因为我们本来就是镶嵌人，死亡才是我们的终极命运。