新加附子汤加减治疗帕金森病睡眠障碍临床研究

章林， 杜少辉， 杨珣， 杨嘉敏

（1.广州中医药大学第四临床医学院，广东深圳 518033；2.深圳市中医院老年病科，广东深圳 518033）

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种神经系统退行性疾病，常以渐进性运动障碍和诸多非运动障碍为主要表现。帕金森病睡眠障碍（Parkinson’s disease sleep disorder，PDSD）是PD的重要非运动障碍表现之一，约占60%～98%[1]，其中以失眠最为常见[2]，以及由此引发的夜间低氧血症、日间嗜睡、倦怠乏力等，严重影响患者的生活质量。PD的治疗目前以补充多巴胺为主，其剂量、使用时间与睡眠质量有明显关系，大剂量、长期使用可诱发睡眠障碍或降低睡眠质量[3]。近年来，我们采用导师杜少辉教授经验方新加附子汤治疗PDSD，取得较好疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组 选取在深圳市中医院老年病科就诊的符合纳入标准的PDSD患者62例为研究对象。采用奇偶数的随机分组方法，将62例患者随机分为治疗组和对照组，每组各31例。

1.2 病例选择标准

1.2.1 诊断标准 PD的诊断参照中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组2016年制定的《中国帕金森病的诊断标准》[4]；睡眠障碍的诊断：存在睡眠障碍的主诉，具体可表现为患者入睡时间＞1 h、或夜间睡眠时间＜6 h、或每晚至少醒来1次。

1.2.2 纳入标准 ①符合上述PD的诊断标准；②存在睡眠障碍表现；③年龄在40～75岁之间；④知情并同意参加本研究的患者。

1.2.3 排除标准 ①不符合上述诊断标准的患者；②依从性差，不能按时服药的患者；③合并甲亢、脑部肿瘤、焦虑等其他引起睡眠障碍的疾病患者；④存在严重认知功能障碍等无法完成量表的患者；⑤合并严重重要脏器疾病或恶性肿瘤的患者；⑥属于临终关怀的患者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 给予多巴丝肼片治疗。用法：多巴丝肼片（商品名：美多芭，上海罗氏制药有限公司生产，批号：SH3551，规格：0.25 g/片），口服，每次0.5片，每天2～4次，疗程12周。

1.3.2 治疗组 在对照组基础上联合新加附子汤加减治疗。药物组成：附子15～30 g（剂量由少及多，先煎2 h，煎至不麻口），桂枝30 g，白术30 g，淫羊藿15 g，制巴戟天20 g，烫狗脊30 g，续断15 g，乌药15 g，炮姜30 g，葛根30 g，川芎15 g，羌活15 g，甘草5 g。随证加减：伴有四肢麻木者加鸡血藤、首乌藤；伴有四肢拘急者加木瓜、山茱萸、白芍；肌强直者重用葛根；便秘（大便干结）者加生地黄、桃仁、杏仁；大便不干结而排便无力者加黄芪；口苦口臭，右脉洪大而促者加石膏；左脉弦而有力者加黄芩；尺脉浮者加黄柏；脉细者加阿胶、枸杞子、菊花、桑叶；运动迟缓，右关脉弱者重用白术；尺脉弱者加鹿角霜。每日1剂，疗程12周。

1.4 观察指标 2组患者均分别于治疗前和治疗4周、12周后采用以下量表对患者进行疗效评定：①帕金森病睡眠量表（PDSS）：评估患者睡眠障碍程度；②爱泼沃斯嗜睡量表（ESS）：评估患者白天嗜睡程度[5]；③统一帕金森病评定量表Ⅲ部分（UPDRS-Ⅲ）：评估患者运动障碍的程度。

1.5 统计方法 采用SPSS 25.0统计分析软件进行数据的统计分析。计量资料数据采用均数±标准差（±s）进行统计描述，组间及治疗前后比较采用t/t’检验；计数资料采用率或构成比表示，组间比较采用卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者的基线资料比较 治疗组31例患者中，男17例，女14例；年龄40～75岁，平均年龄（60.74±9.21）岁；平均病程（5.58±2.20）年；H&Y分级：1.0级1例，1.5级7例，2.0级15例，2.5级6例，3.0级2例。对照组31例患者中，男18例，女13例；年龄40～75岁，平均年龄（59.03±9.76）岁；平均病程（5.61±2.36）年；H&Y分级：1.0级2例，1.5级9例，2.0级8例，2.5级9例，3.0级3例。2组患者的性别、年龄、病程、H&Y分级等方面资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2组患者的基线特征基本一致，具有可比性。

2.2 2组患者治疗前后PDSS评分比较 表1结果显示：治疗前，2组患者PDSS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗4周和12周后，治疗组的PDSS评分均较治疗前明显提高（P＜0.01），而对照组提高不明显（P＞0.05）。治疗后组间同期比较，治疗组在提高PDSS评分方面均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表1 2组患者治疗前后PDSS评分比较Table 1 Comparison of PDSS scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表1 2组患者治疗前后PDSS评分比较Table 1 Comparison of PDSS scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后同期比较

治疗12周后133.61± 8.34①②113.81±9.08组别治疗组对照组N 31 31治疗前114.48±10.36 114.13±8.88治疗4周后124.87± 8.20①②113.29±8.91

2.3 2组患者治疗前后ESS评分比较 表2结果显示：治疗前，2组患者ESS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗4周和12周后，治疗组的ESS评分均较治疗前明显降低（P＜0.01），而对照组降低不明显（P＞0.05）。治疗后组间同期比较，治疗组在降低ESS评分方面均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组患者治疗前后ESS评分比较Table 2 Comparison of ESS scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表2 2组患者治疗前后ESS评分比较Table 2 Comparison of ESS scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后同期比较

治疗12周后9.16± 1.57①②11.65±1.80组别治疗组对照组N 31 31治疗前11.84±1.86 11.87±1.67治疗4周后10.52± 1.61①②11.81±1.72

2.4 2组患者治疗前后UPDRS-Ⅲ评分比较 表3结果显示：治疗前，2组患者UPDRS-Ⅲ评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗4周和12周后，2组患者的UPDRS-Ⅲ评分均较治疗前降低（P＜0.05），且治疗组对UPDRS-Ⅲ评分的降低作用明显优于对照组，治疗后组间同期比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组患者治疗前后UPDRS-Ⅲ评分比较Table 3 Comparison of UPDRS-Ⅲscores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表3 2组患者治疗前后UPDRS-Ⅲ评分比较Table 3 Comparison of UPDRS-Ⅲscores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后同期比较

治疗12周后19.90± 5.26①②25.97±5.46①组别治疗组对照组N 31 31治疗前27.13±4.67 27.42±5.95治疗4周后23.06± 4.98①②26.23±5.30①

3 讨论

中医学将帕金森病（PD）归属于“颤证”、“震颤”等范畴，认为PD与营卫关系密切。《素问·逆调论》曰：“荣气虚则不仁，卫气虚则不用。”指出营卫俱虚与肢体的感觉和运动障碍有密切的关系。而帕金森病睡眠障碍（PDSD）属中医学“不寐”、“不得卧”等范畴。《灵枢·邪客》曰：“今厥气客于五脏六腑，则卫气独卫其外，行于阳，不得入于阴……故目不瞑。”指出营卫不和与睡眠障碍有重要关系。因此，针对PDSD患者，通过调和营卫，既可以改善肢体的感觉和运动功能，又可以改善患者睡眠障碍。

新加汤源于《伤寒论》，主要用于治疗营卫不和、气血两虚；附子汤源于《伤寒论》，主要用于治疗少阴寒化及太阳阳虚。PD多以虚实夹杂为主，阴阳两虚贯穿始终。新加附子汤在原方基础上加减重在合阴阳、调和营卫，同时兼治三阴三阳并病。方以熟附片温太阳之标阳，助少阴之生阳，桂枝为先锋使者，秉木火之气沟通内外，桂附同用方能阳出阳回，阴阳相合。淫羊藿、巴戟天养先天精血，得桂附则阴能承阳、阳能化阴，白术、炮姜、甘草资中焦之血，生营卫之源。熟地黄补阴血以滋营分。葛根宣阖阳明，助桂枝使营卫周流。配以狗脊、续断、炮姜、川芎通气血、升降之阻，再得寒水之羌活、乌药，则气可行阴行阳、内外皆通。全方开阖能调，而以阖为主，以通为辅，当可邪去正安。

现代药理研究表明，新加附子汤中多个药物有效成分对PDSD有治疗作用。PD的主要发病机制之一为氧化应激反应引起α-突触核蛋白聚集，形成路易小体损害多巴胺神经元，导致多巴胺（DA）逐渐耗竭[6]；而附子中含有DA成分，其水溶成分包含氯化甲基多巴胺，但在不同来源的生附子及饮片中的含量差别很大，其中以黑顺片、白附片中最少[7]。动物实验表明，附子可使脑内DA缓慢增多，长时间维持在较高水平[8]，此特点恰可弥补美多芭作用时间短的不足，进而改善美多芭等所致药物剂末效应。桂枝中桂皮醛具有神经保护[9]、镇静镇痛[10]等作用。神经炎性反应参与多种神经退行性疾病[7]。葛根的主要成分葛根素，是一种植物雌激素，具有清除氧自由基、抗氧化，以及抗DA神经元的损伤和凋亡等多种神经保护作用[11]，对多种神经系统退行性疾病具有治疗效果。

本研究结果显示，治疗4周和12周后，治疗组PDSS、ESS、UPDRS-Ⅲ评分均较治疗前显著改善（P＜0.05或P＜0.01），且其改善作用均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。表明新加附子汤可明显改善夜间失眠及白天嗜睡，具体表现在缩短入睡时间，减少夜间觉醒次数，延长夜间睡眠时间，进而减轻白天嗜睡乏力症状，同时，在改善运动障碍方面也具有较好疗效。近年来，虽然在PD的中医治疗方面的研究取得了一定的成绩，但仍需进一步的探索和研究。