2,6-二氯嘌呤C6位胺基化反应条件的优化

李鑫华，王天歌，唐骏森，金黎明，侯熙彦

(大连民族大学 生命科学学院，辽宁 大连 116600)

嘌呤的结构非常简单，由一个嘧啶环和一个咪唑环组成。对嘌呤结构的改造多集中在嘌呤的C2、C6和C8位上。其中，在嘌呤C6上引入各种基团 ,得到的 6-取代嘌呤核苷类化合物具有良好的生物生理活性 ,形成了 C6-C、C6-N、C6-S、C6-O、C6-X(X=F、Cl、Br、I)、C6-P等功能性的核苷衍生物[1-6]。微波化学合成是国际上的研究热点，能够显著提高化学反应速度，提高选择性和产品纯度，而且能够节约能源,减少污染。研究表明,微波催化技术用于有机合成，能够明显改善反应环境,提高反应收率，甚至可以合成出用常规方法不能合成的有机化合物[5]。本文将微波反应应用到嘌呤C6位的胺基化反应中，通过改变时间、温度和溶剂的条件，得到了2,6-二氯嘌呤C6位胺基化的最优反应条件。为今后合成C6-氨基取代的嘌呤提供了新的合成方法，反应路线如图1所示。

图1 反应路线

1 实验部分

1.1 仪器及试剂

仪器: 电子天平 AR1104，微波合成仪 Biotage Zhitiator，集热式恒温加热磁力搅拌器 DF-101S，磁力搅拌低温恒温水槽 PSL-1810，真空干燥箱DUG-9123A。试剂：6-氯嘌呤，分析纯，北京偶合科技有限公司；其他试剂均为分析纯或化学纯。

1.2 实验步骤

1.2.1 合成C9-THP保护的嘌呤的

将2,6-二氯嘌呤(2 g)溶于干燥的THF(30 mL)后，加入TSOH(0.36 g)，加热到75℃后，加入3,4-二氢吡喃(1.45 mL)，在回流的状态下反应4 h。加入氨水(2.6 mL)后，旋转蒸干得黄色油状物。加入乙酸乙酯溶解后，和饱和食盐水萃取，有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤，蒸干。用正己烷重结晶得到C9-THP保护的2,6-二氯嘌呤。

1.2.2 C6-位胺基化合物的合成

将C9-THP保护的2，6-二氯嘌呤在微波条件下分别与胺基试剂(二乙胺、环丙甲胺、N-甲基烯丙基胺、二甲胺；2eq)和三乙胺(2eq)反应，以各种醇溶液作为溶剂进行胺基化反应。反应结束后旋转蒸干后，经柱层析分离纯化，收集产物，测核磁确定产物。

2 结果与讨论

2.1 温度对C6位胺基化微波反应的影响

我们以C9-THP的2,6-二氯嘌呤和甲胺盐酸盐(2eq)和三乙胺(3eq)的作用下，以乙醇为溶液进行温度对比实验。在微波作用下，反应3 min的情况下，分别以60℃(产率72%)、70℃(产率83%)、80℃(产率93%)、90℃(产率90%)和100℃(产率87%)位反应温度进行实验，发现在80℃的情况下反应最好，产率可达到93%。因此选定80℃作为此实验的反应温度。

2.2 溶剂对C6位胺基化微波反应的影响

我们仍以C9-THP的2,6-二氯嘌呤和甲胺盐酸盐(2eq)的反应为例，在反应温度位80℃的情况下，仍然将反应时间设定为3 min，分别以甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇和正丁醇为溶剂，进行C6位胺基化反应。发现，当以乙醇为溶剂的时候，产率最高，能达到90%，以其他醇溶液位溶剂时，产率略低，其中正丁醇为溶剂时产率最低，只用71%。

2.3 反应时间对C6位胺基化微波反应的影响。

在选定乙醇为溶剂后，我们以C9-THP-2,6-二氯嘌呤和甲胺盐酸盐(2eq)反应，在80℃下反应，将反应时间分别设定为15 s，30 s，1 min，1 min30 s，2 min和2 min30 s。实验发现当反应时长小于2 min的时候，起始物质都有不同程度的剩余，造成产率低，但是当反应时间高于2 min的时候，有部分化合物出现分解现象，故2 min的反应时间是最佳反应时间，产率为92%。

3 结论

2,6-二氯嘌呤C6位胺基化的最优反应位，反应温度80℃，反应溶剂为乙醇，反应时间为2 min的微波反应。将C9-THP保护的2,6-二氯嘌呤溶于乙醇后，加入铵盐(2eq)和三乙胺(2eq)。在80℃的情况下微波反应2 min得相对应的C6胺基化产物，见图2。

图2 在最佳条件与不同胺盐反应产物

化合物1，产率92%。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.89 (d,J = 1.7 Hz,1H),5.88 (s,1H),5.68 (d,J = 10.7 Hz,1H),5.20 (d,J = 12.3 Hz,2H),4.84 (s,1H),4.38 (s,1H),4.12 (d,J = 11.8 Hz,1H),3.75 (t,J = 11.4 Hz,1H),3.61 (s,1H),3.24 (s,2H),2.04 (t,J = 12.6 Hz,2H),1.89 (dd,J = 21.4,10.3 Hz,1H),1.81～1.64 (m,3H),1.61 (d,J = 9.0 Hz,1H),1.25 (d,J = 7.7 Hz,1H)。

化合物2，产率86%。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.86 (s,1H),5.66 (d,J = 10.5 Hz,1H),4.10 (d,J = 10.3 Hz,1H),3.87～3.50 (m,4H),3.24 (d,J = 47.3 Hz,3H),2.02 (t,J = 14.0 Hz,2H),1.93～1.80 (m,1H),1.80～1.65 (m,2H),1.60 (t,J = 11.8 Hz,1H)。

化合物3，产率85.4%。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.91 (s,1H),5.70 (d,J = 11.0 Hz,1H),4.14 (d,J = 11.4 Hz,3H),3.77 (t,J = 10.6 Hz,3H),2.05 (t,J = 12.4 Hz,2H),1.96～1.85 (m,2H),1.75 (dd,J = 20.5,11.5 Hz,2H),1.62 (d,J = 10.7 Hz,1H),1.28 (t,J = 6.8 Hz,6H)。

化合物4，产率86%。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.91 (s,1H),5.68～5.62 (m,1H),4.69 (s,1H) H,4.11 (d,J = 13.4 Hz,1H),3.73 (t,J = 10.4 Hz,1H),3.43 (s,2H),2.03 (dd,J = 21.5,11.1 Hz,3H),1.97～1.81 (m,2H),1.71 (td,J = 23.5,11.8 Hz,3H),1.61 (s,2H),0.57～0.49 (m,2H),0.28 (t,J = 5.0 Hz,2H)。

化合物5，产率90%。1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.96

(s,1H),6.00 (s,1H),5.71 (d,J = 10.5 Hz,1H),4.17 (d,J = 11.4 Hz,1H),3.78 (d,J = 11.1 Hz,1H),3.20 (s,3H),2.17～2.02 (m,2H),1.95 (d,J = 11.5 Hz,1H),1.86～1.61 (m,4H)。