枸橼酸托瑞米芬联合维生素治疗特发性少弱精子症临床观察

2019-08-02江宁东陈智勤潘家坪黄媚媛滕晓明

中国男科学杂志 2019年1期

江宁东陈智勤潘家坪黄媚媛滕晓明

同济大学附属第一妇婴保健院生殖医学中心（上海 201204）

男性不育是临床常见的生殖问题，约占不育症因素的40%～50%。但目前很多男性不育患者中导致不育的因素尚不明确，临床上诊断为特发性男性不育症。特发性的男性不育症约占男性不育症的44%[1]，是男性不育原因的第一位[2]。特发性男性不育症表现为精子数量少、精子活力降低、畸形精子增多。治疗方法以经验治疗为主。

他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂（SERM），作为治疗男性特发性不育症经验疗法用于临床已逾30年[3]。2017年欧洲泌尿协会（EUA）男性不育症诊疗指南指出，他莫昔芬临床上被广泛运用，对于精子的质量和提高自然受孕率有一定的疗效[4]。枸橼酸托瑞米芬为一种新型的SERM，用于特发性少弱精子症有一定疗效。为进一步了解后者临床疗效，笔者进行阳性药物对照观察，现报道如下。

资料与方法

一、临床资料

选择2017年10月至2018年4月期间，我院男性科门诊就诊患者60例。

纳入标准：（1）年龄 22～45 岁；（2）婚后同居一年、性功能正常、未避孕、女方未怀孕，女方生育力常规评估未见异常；（3）精液常规检查符合少弱精子症标准（精子浓度＜15×106/mL，前向运动精子率＜32%）；（4）卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、睾酮（T）水平基本在正常范围；（5）2个月内未服用改善精液质量的药物。

排除标准：泌尿道感染、无精子症、两性畸形、精索静脉曲张、输精管再通术后、成人隐睾等。共入选男性不育症患者60例。年龄26～38岁，平均年龄（31.8±3.1）岁。

用SPSS 20.0软件将60例患者随机分为观察组和对照组，每组30例。治疗前两组病人一般情况（年龄、病程）、精液常规分析情况和内分泌等指标均无统计学差异（P＞0.05）。

二、方法

（一）研究方法

采用随机、开放、阳性药物平行对照方法。所有患者结束3个月（30d为1个月）的治疗。分别在治疗后第1、2、3月末复诊，并进行各项检查对于疗效评估。观察指标如下：精液常规分析，包括精子浓度、前向运动精子百分率；FSH、LH、T等激素测定。

（二）治疗方法

观察组：口服枸橼酸托瑞米芬（厂家：Orion Corporation；批准文号：进口药品注册证号H20130705；规格：60mg，30 片），每天 60mg，维生素 C 300mg，天然维生素E 300mg；对照组：口服枸橼酸他莫昔芬（厂家：上海复旦复华药业有限公司；批准文号：国药准字H31021545；规格：10mg，60 片），每天 20mg，维生素 C 300mg，天然维生素E 300mg。

（三）检查指标

所有精液标本均为禁欲5d后，现场手淫取精。按照WHO 《人类精液检验与处理实验室手册》（第5版）进行计算机辅助精液分析（computer aided semen analysis,CASA）。外周血内分泌水平测定采用化学发光法。

（四）统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行统计分析。数据采用均数±标准差（x±s）描述。单组内比较采用配对t检验，组间比较用独立样本t检验。显著性差异水平为0.05。

结果

治疗前，两组病例在年龄、内分泌指标、精液参数等方面均无显著差异（P＞0.05）。在治疗期间、随访中均无明显不良反应。无病例脱落。

一、治疗精液常规分析参数变化情况

两组用药前后精子浓度、前向运动精子百分率变化情况见表1，图1。两组精子浓度在治疗后明显改善，与治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），治疗后两组间比较无统计学意义（P＞0.05）。对照组前向运动精子百分率在治疗后比治疗前有提高，但差异无统计学意义（P＞0.05），观察组治疗后有明显提高，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后两组间比较也有统计学意义（P＜0.05）。

表1 两组用药前后精液检查参数变化情况

图1 治疗3个月后前向运动精子百分率（%）

两组用药前后内分泌指标变化情况见表2。两组治疗3个月后各项指标均比较治疗前明显上升，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组FSH水平在治疗1个月后明显上升，差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组治疗2个月后比1个月时上升，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗1个月后两组间比较，观察组FSH水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见图2。两组LH水平经3个月治疗后与治疗前比较均有显著提高，差异均具统计学意义（P＜0.01）；两组间比较，对照组高于观察组，差异有统计学意义（P＜0.05）。血清T经1个月治疗后，两组均明显上升，与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.05），观察组高于对照组（P＜0.05）。观察组 2个月比1个月明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。

二、内分泌指标变化情况

表2 治疗前后内分泌指标变化情况

讨论

选择性雌激素受体调节剂（Selective estrogen receptor modulator,SERMs）是一种能与雌激素拮抗竞争性结合特定的靶向组织的化合物[5]。目前，临床上常用的有4种SERM药物。克罗米芬（Clomiphene）、雷诺昔芬（Raloxifene）、他莫昔芬（Tamoxifen,TAX）和托瑞米芬（Toremifene,TOR）。其中，雷诺昔芬属于噻吩衍生物，克罗米芬、他莫昔芬、托瑞米芬属于三苯乙烯衍生物。克罗米芬、他莫昔芬常用于治疗男性特发性不育[5]。

TAX属于非甾体类雌激素，能与雌二醇（E2）竞争雌激素受体，而具有抗雌激素作用。人类下丘脑和垂体前叶存在雌激素受体，雌激素与这些受体结合，抑制中枢促性腺激素释放激素（GnRH）、卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）的释放，完成“下丘脑-垂体-性腺轴”的负反馈。TAX可以通过与雌激素竞争结合中枢的雌激素受体，阻断雌激素的 “负反馈抑制”，促进了GnRH、FSH和LH的释放[6]。TAX还能直接作用于睾丸间质细胞，以及在生精小管和附睾中产生5α-双氢睾酮[6]，从而增加精子数量。但是，对于是否能够增加精子活力和形态，目前仍有争议[3,7,8]。

托瑞米芬（C26H28ClNO·C6H8O7）是继他莫昔芬（C26H29NO）之后，开发研制的新一代非甾体类三苯乙烯类抗雌激素药物。虽然在化学结构和作用机制上，与TAX非常相似[9,10]；但是，仍有许多不同于TAX的特点[11]。有研究显示，单剂量口服（10mg/kg）所产生的抗雌激素作用时间与TAX基本相同，但是在细胞核中的滞留时间TOR明显长于TAX。这使TOR的生物活性优于TAX，此外，TOR的体内代谢产物与雌激素受体（ER）有较弱的亲和力，也会产生部分抗雌激素作用[12]。

本研究发现，治疗后3个月两组FSH较治疗前明显升高。对照组的FSH经过2个月的治疗达到峰值，后期维持此水平，没有明显改变；观察组的FSH经过一个月达到峰值，后期2个月维持在此水平，没有明显改变（见表2）。血清LH、T水平在治疗1个月后与治疗前比较有明显上升，其后治疗指标水平维持在高位。这些变化是SERMs的抗雌激素作用[14]，而托瑞米芬作用更加明显。睾酮的升高与促性腺激素分泌增加有关[5,13]。两组精液检查，浓度均有上升，而前向运动精子百分率观察组治疗前后有明显上升。这个变化也符合之前托瑞米芬显著增加睾酮分泌并改善精子质量的报道[3,14]。观察显示他莫昔芬治疗后对于内分泌指标也同样改善，但对精子活力无明显改变，其机制有待进一步研究。

精液中存在的活性氧（ROS）具有一个或者多个未配对电子。正常情况下，ROS和抗氧化剂维持平衡，ROS能够刺激精子获能、提高精子结合透明带的能力[15]，而不对精子产生损伤。但是，一旦男性生殖系统中活性氧产生过多，或者清除机制受到破坏，ROS产生和清除的平衡被打破，ROS对精子细胞膜磷脂发生过氧化反应，破坏细胞膜的完整性，破坏精子DNA的完整性。有研究发现，不育男性的精浆内ROS含量水平较高[16]，而经过抗氧化剂的治疗精子活力和生育力得到提高[17]。

维生素E和维生素C是临床常用的抗氧化剂。维生素E，也称“生育酚”，为天然的脂溶性分子物质，和精子膜磷脂具有特殊亲和力。维生素E通过与ROS竞争精子质膜上的磷脂结合，打断脂质过氧化的链式反应[18]，从而达到保护精子质膜目的。有研究报道[17]，维生素E作为抗氧化补充剂，每日服用300mg，持续26周，对精子活力和自然妊娠率都有改善。维生素C是一种水溶性的抗氧化剂，在精液中的浓度超过血浆中含量[19]，它可以中和维生素E半醌自由基色酮环C6上的羟基，重新形成维生素E[20]，所以在与维生素E联合用药时，表现出能进一步加强维生素E的抗脂质氧化能力。同时，维生素C还有中和过氧化物、防止精子凝集作用，防止脂质过氧化，保护精子DNA免于损伤[21]。所以，临床上口服VitC、VitE作为抗氧化辅助用药，提高精子数量和质量。本观察中将维生素E和维生素C与SERMs联合使用，防止氧化损伤，保护精子质膜。维生素对观察病例精子数量和活力的提高未明显表现出来，可能与观察时间短、病例数少有关。