“人类微生物组整合计划”发布最新研究成果

编译 蔡立英

人类微生物组整合计划将人体中发现的与健康相关的微生物置于中心舞台上。

日前，美国国立卫生研究院（NIH）人类微生物组整合计划（iHMP）发布的研究成果，提供了两种疾病及妊娠过程中的微生物和人类数据资源。这将有助于理解人类宿主与相关微生物的相互作用，对未来的精准医学研究具有重大价值。

这一工作包括三项代表性研究：两篇发表在《自然》杂志上，一篇发表在《自然·医学》杂志上。

多年来，慢性病研究专注于人类细胞和细胞相互作用的过程。差不多十年前，欧盟的人体肠道元基因组计划（MetaHIT）和美国的人类微生物组计划（HMP）等发布了业内有影响力的报告，对人类体表和体内的微生物群及基因组进行了分析，之后，研究人员的注意力才开始逐渐转移到微生物群与人类疾病可能的关联研究上来。

随着iHMP新成果的发布，我们可以管窥微生物和人体之间复杂的相互作用及其在健康和疾病状态下的变化，以及微生物的变化和已知的各种常见慢性病之间的关联，应该能使我们从仅仅掌握疾病关联因素转变为理解关键致病机制。

iHMP研究的创新性

然而，之前对微生物模式的理解与我们应用这些认识研发疗法的能力之间仍然存在很大差距。这种认识的不足体现在三个方面。

首先，大多数研究的重点是确定人体微生物群的组成种类，以及确定由微生物组编码的“潜在功能”，却很少致力于研究微生物群的实际活性，比如在一定时间内产生或降解的特定分子。其次，大多数此类研究是横向的——也就是说，样本往往只来自一个人。即使有少数研究会考虑微生物群种类随时间的变化，他们的研究往往也只涉及少量个体。第三，这些研究的重点往往只是人类微生物群，而联合分析人类宿主与微生物群的研究则很少见。

尽管有一些研究克服了这些局限中的一个或两个方面，但同时解决这三个问题的研究鲜见。这正是iHMP数据与众不同之处。

iHMP研究的三个领域

2012年，HMP完成预定目标，公布研究成果。两年后，NIH设立了iHMP，使这方面的研究进展到第二阶段。

从绘制健康人体的微生物群，到关注疾病（图1），参与iHMP的研究人员在解决上述认知不足的同时，研究了2型糖尿病的发病、炎症性肠病，并寻找早产标志物。

这些研究项目共计跟踪研究了463人，时间跨度从几个月至4年。研究人员对粪便、鼻腔或阴道样本进行了多层次分析——捕获样本中存在的微生物种类，并根据研究需要，评估所剖析的微生物组的潜在功能及其基因、蛋白质和代谢物的表达模式。

同时，还对人类宿主进行了分析，包括对其基因组的蛋白质编码区进行测序，分析基因表达，鉴定细胞因子的免疫系统信号分子的存在，以及测量临床相关因子，如胆固醇的水平。

尽管并非对所有时间点的所有受试者都进行了全方位的测量，但无可否认，这些研究提供了迄今为止对人类宿主健康状况及其微生物群特征的最全面的动态追踪。这一丰富的研究资源本身就是一项里程碑式的成果。

研究人员观察到存在于身体不同部位的微生物群随时间变化的许多有趣模式。例如，阴道微生物群的组成和功能的变化主要发生在妊娠前三个月，并导致乳杆菌属的健康相关细菌占优势，特别是在有非洲或西班牙血统的女性中。有趣的是，阴道内某些种类的乳杆菌低于常规水平的女性更有可能早产。尽管在所有被研究的个体中，微生物衍生的分子如蛋白质和代谢物的水平高度可变，但炎症性肠病患者相比没有炎症性肠病的人，其肠道微生物群随着时间具有更高水平的变异性。

图1 人类微生物组整合计划（iHMP）

虽然这些例子中的微生物群随时间变化的原因尚不清楚，但一些证据表明病毒感染可能是这种现象的触发因素。在炎症性肠病中，有时在肠道微生物群发生异常之前，会观察到病毒水平的升高，这在某些情况下与疾病复发事件有关。糖尿病发病的研究中，在受试者患有呼吸系统的病毒感染时进行集中取样，结果揭示了宿主免疫系统以及没有糖尿病的受试者的肠和鼻腔微生物群的协同变化模式。未来的研究将专门评估病毒感染的微生物群随着时间进展发生了哪些变化，并确定病毒感染是否会增加某些疾病出现或复发的风险。

iHMP论文揭示了微生物群组成部分之间以及微生物群与宿主之间先前未知的广泛相关性，并且绘制了庞大的随时间变化关联网络图。这些研究注意到的一些最有趣的关联是，特定微生物与促炎性细胞因子或抗炎性细胞因子之间存在联系，这为我们梳理人体免疫系统与微生物群及其活动之间错综复杂的关系提供了指导。要测试iHMP揭示的关联是否受这些因素的影响。此外，由于采样时间尺度和实际限制，微生物群的变异性通常通过定期采样来研究，但采样事件之间的间隔时间很长。然而，为了在临床中使用此类信息来开发治疗或诊断工具，还需要了解微生物群每天的变异情况。

另一个问题是所产生的数据是以相对单位提供的，细菌丰度表示为占微生物群体总量的比例，而不是细胞数量。为了把微生物群活动与宿主疾病过程准确地联系起来，需要一个定量分析框架来实验确定微生物群样本中存在的微生物类型的绝对丰度。

最后一个问题是，重复iHMP工作的研究极少。

越来越多的证据表明，进行跨地理区域的广泛抽样，有助于保证这些研究结果稳定和得到更广泛的应用。

尽管存在上述局限性，iHMP提供的大量数据无疑是其成果中最宝贵的财富之一，这些数据大部分是可以免费获取的，将成为未来研究的有用资源。

iHMP研究的局限性

过去几年来，研究人员已经确定了影响微生物群组成的关键因素，尽管在分析中考虑了年龄等一些因素，但还有其他若干可能的关键因素，如饮食或服药没有考虑进去。未来研究需