氢气治疗心血管疾病的研究进展

时 倩，赵坤生，刘立波，贾俊兴，李秀昌※

(1.泰山医学院研究生学院，山东 泰安 271000； 2.泰山医学院附属医院心血管内科，山东 泰安 271000)

心血管疾病位于我国致死疾病的首位[9]。加强心血管疾病的治疗，降低心血管疾病的病死率，提高心血管疾病患者的生活质量是治疗的首要目标。研究表明，氧化应激参与心血管系统的病理生理过程，与许多心血管疾病(如高血压、心脏缺血再灌注损伤、心肌肥厚、动脉粥样硬化等)的发生发展有密切联系[10-13]。现就氢气治疗心血管疾病的研究进展予以综述。

1 氢气的生物学效应及作用机制

近年来，从组织、细胞、分子方面对疾病动物模型及细胞水平的研究，更加深入地了解了氢气发挥生物学效应的作用机制和治疗靶点，为临床治疗提供了依据。多项研究证实，氢气主要通过其选择性抗氧化、抗炎、抗凋亡的生物学效应发挥治疗作用[1,3,14-16]。

1.1 氢气的抗氧化作用 氧化应激指受到有害刺激时，机体的氧化系统与抗氧化系统的平衡破坏，自由基产生增加，导致组织和器官损伤。正常机体自由基的产生和清除处于动态平衡状态，但在心肌缺血、高血压、动脉粥样硬化等疾病中，自由基的动态平衡被破坏，导致自由基大量积聚，造成细胞氧化损伤，从而引起组织损伤[10-11,13]。丙二醛是膜脂过氧化最重要的产物之一，能加剧膜损伤，故可通过检测丙二醛的水平来观察体内脂质过氧化的程度。超氧化物歧化酶是机体的抗氧化酶，可反映机体清除氧自由基的能力。DNA脱氧鸟苷通过羟自由基形成8-羟基脱氧鸟苷是DNA被自由基损伤的标志物。可通过检测丙二醛、8-羟基脱氧鸟苷的含量及超氧化物歧化酶的活力来评估组织的氧化应激情况[17]。

1.2 氢气的抗炎作用 炎症是机体对刺激的防御反应，与氧化应激有密切联系，氢气的抗氧化作用能减轻炎症组织引起的损伤[18]。Gharib等[19]采用氢气治疗肝脏血吸虫感染者的研究发现，氢气通过降低血液中肿瘤坏死因子-α的水平减轻血吸虫感染引起的炎症。多项实验证明，氢气可以降低白细胞介素-6、白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α、γ干扰素等促炎因子的水平[19-22]。Cardinal等[20]对慢性肾炎大鼠的研究发现，氢气主要通过抑制促分裂原活化的蛋白激酶信号通路，抑制促炎因子的产生，从而发挥抗炎作用。赵悦等[21]的研究发现，饱和氢盐水可通过抑制蛋白激酶β/糖原合成酶激酶3β信号通路降低炎症反应，减轻心肌再灌注损伤，从而改善心功能。Fan等[22]的研究证实，富氢生理盐水能通过抑制Jak-STAT 信号转导途径来抑制促炎因子白细胞介素-6的产生。由此可见，除可下调促炎因子表达外，氢气还可以通过转导途径调控基因表达而发挥抗炎作用。

1.3 氢气的抗凋亡作用 细胞凋亡是细胞的自主有序死亡。Bcl-2家族蛋白以及胱天蛋白酶家族与凋亡密切相关，李波等[23]的研究发现，富氢生理盐水可通过调控Bcl-xL、Bad、Bcl-2、Bax凋亡相关蛋白的表达来有效减轻大鼠心肌缺血再损伤，进而保护心肌细胞。有研究表明，氢气可通过抑制凋亡相关蛋白胱天蛋白酶的表达，发挥抗凋亡作用，但其抗凋亡机制尚未完全清楚[24]。

2 氢气对心血管疾病的影响

2.1 氢气对缺血再灌注损伤的影响 缺血再灌注损伤是器官或组织出现短时间血供中断，血流恢复后，过量自由基导致的缺血组织或器官的损伤[25]。再灌注治疗是恢复血流的有效治疗方法之一，但血供或氧供的恢复导致氧自由基急剧堆积，ROS的产生增多，造成心肌损伤[26-27]。ROS可上调炎症因子基因表达，炎症因子又可进一步诱导ROS的产生。ROS不仅可以激活基质金属蛋白酶，降解细胞外基，还可作为第二信使激活促分裂原活化的蛋白激酶信号通路，可见，抑制ROS的产生是治疗缺血再灌注损伤的关键[28-30]。另有研究报道，腹腔注射富氢生理盐水可有效降低心肌丙二醛、8-羟去氧鸟苷的水平，降低炎症因子，减少心肌梗死面积[31-32]。Hayashida等[33]对吸入氢气影响心肌梗死面积的研究发现，吸入氢气也可减少缺血再灌注损伤引起的梗死灶大小。由此可见，氢气可通过降低ROS的产生抑制炎症因子，从而发挥作用。

2.2 氢气对心脏重构的影响 心脏重构是各种原因引起的心肌损伤或血流动力学改变所致的应激反应，可导致心脏大小和形态发生变化，还可影响心脏的收缩和舒张功能。间歇性缺氧常发生于睡眠呼吸暂停综合征，反复发作的缺氧常导致呼吸及心血管器官受损[34-35]。Hayashi等[36]发现，吸入(1.3 vol/100 vol)氢气的可抑制间歇性低氧引起的超氧化物生成以及4-羟基壬烯醛的增加，并减少氧化应激，预防间歇性低氧所致的左心室重构。Kato等[37]的研究发现，间歇性缺氧可加速心肌病仓鼠的心脏重构，吸入氢气可显著降低与心脏重构有关的c-fos、c-jun 基因的表达。心肌梗死是冠状动脉持续性缺血缺氧引起的心肌坏死，缺血诱发心肌的氧化应激，心肌梗死后左心室腔发生重构，因此，抑制左心室重构是改善心肌梗死预后的关键。王强等[38]通过富氢生理盐水对心肌梗死心肌重构影响的研究发现，腹腔内注射富氢生理盐水可以改善心肌梗死小鼠的心脏功能，缩小梗死范围，抑制非梗死心肌细胞的肥大和间质纤维化，增强心肌超氧化物歧化酶的活性，降低丙二醛及炎症因子，逆转心脏重构。

2.3 氢气对动脉粥样硬化的影响 动脉粥样硬化受累动脉的病变从内膜开始，逐渐出现脂质积聚、纤维组织增生和钙质沉着，并存在动脉中层的逐渐退变和钙化，随后继发斑块内出血、斑块破裂及局部血栓形成。Ohsawa等[39]对敲除小鼠载脂蛋白E动脉粥样硬化自发发展模型的研究发现，饮用饱和氢水可以防止动脉硬化。高脂血症是动脉粥样硬化的危险因素之一，其中氧化低密度脂蛋白是最重要的致粥样硬化因子，减少氧化低密度脂蛋白的产生是治疗动脉粥样硬化的关键。腹腔注射富氢生理盐水对高脂饲料喂养仓鼠的血浆脂蛋白含量和组成影响的研究发现，氢气治疗可明显降低血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇的水平，并下调载脂蛋白B、载脂蛋白E的水平；氢气还可通过调节脂质代谢，减轻仓鼠高脂血症[40-42]。另有研究表明，氢气通过抑制内质网应激通路和Nrf2抗氧化通路的激活，稳定低密度脂蛋白受体敲除小鼠动脉粥样硬化斑块的作用，进一步诠释了氢气治疗动脉粥样硬化的机制[43]。

2.4 氢气对心力衰竭的影响 心力衰竭是各种原因引起的心脏收缩和(或)舒张功能损伤导致心排血量不能满足机体的需求，造成的肺循环和(或)体循环淤血，以组织和器官血液灌注不足为主要表现的临床综合征。根据发病时间可分为急性心力衰竭和慢性心力衰竭。Wu等[44]发现，氢气能够减轻阿奇霉素诱导的大鼠心力衰竭；并经超声检测发现，氢气能改善心脏功能，改善氧化应激及炎症水平，表明氢气可能通过自噬机制的介导而发挥作用。通过给予皮下注射异丙肾上腺素建立的慢性心力衰竭模型鼠氢气治疗的体内和体外实验的研究发现，氢气能减轻氧化应激和细胞凋亡，改善心脏功能，并通过减轻异丙肾上腺素致心力衰竭的模型鼠和H9c2细胞中p53的表达来发挥抗凋亡作用[45]。

2.5 氢气对心搏骤停的影响 心搏骤停又称为猝死，指心脏射血功能终止，大动脉搏动和心音消失。心搏骤停可以恢复，但心搏骤停后综合征导致的心、肺、脑、肾等多脏器衰竭的预后较差，死亡率较高。观察新西兰白兔心搏骤停前及自主循环恢复后心肌肌钙蛋白I、左心室射血分数、脑钠肽、血乳酸水平及心肌组织超微结构改变的研究发现，吸入2%氢气的新西兰白兔的心脏功能得到改善，组织损伤减少[46]。为了进一步研究心搏骤停后综合征造成的神经损伤，Chen等[47]对吸入氢气的全身性高血压大鼠心搏骤停复苏模型的研究发现，氢气的保护作用优于亚低温，且氢气吸入能减轻复苏后心肌功能障碍和脑损伤，提高生存率。此外，Gao等[48]对富氢生理盐水抗氧化作用的研究发现，富氢生理盐水可通过增加海马体内葡萄糖调节蛋白78的表达来发挥神经保护作用，并可抑制内质网应激。此机制与亚低温治疗一致[49]。

2.6 氢气对肺动脉高压的影响 肺动脉高压是由各种原因导致肺动脉压力升高超过一定界值而引起的病理生理改变，导致右心负荷增加和右心室肥厚，最终导致右心功能不全。氧化应激也是肺动脉高压发生的机制之一，氢气的抗氧化作用可以有效地治疗肺动脉高压[50]。有研究发现，富氢生理盐水可减轻皮下注射野百合碱诱导的肺动脉高压，逆转右心室肥厚，改善血流状态[51]。从细胞及分子学角度对野百合碱诱导的肺动脉高压的研究表明，氢气可以恢复氧化应激对巨噬细胞的损伤，并通过调节信号转导及转录激活因子3/T细胞核因子轴抑制肺动脉高压，进一步阐明了氢气治疗肺动脉高压的机制[52]。目前，尚无更好的肺动脉高压治疗手段，富氢生理盐水可逆转肺动脉高压引起的心室肥厚，为临床提供新的治疗方案。

2.7 氢气对心脏的辐射防护作用 电离辐射可导致免疫稳态失调，影响健康状态。电离辐射阻碍组织修复，还可杀伤血细胞，增加感染机会，电离辐射主要通过辐射产生的羟自由基引起人体损害，消除羟自由基是治疗电离辐射造成的人体损害的治疗方法之一[53-55]。心脏对辐射较敏感，局部照射心脏可引起严重的心肌损伤及心肌退变[56-57]。有研究发现，饮用富氢水可上调超氧化物歧化酶、谷胱甘肽，提高心脏的抗氧剂能力，下调丙二醛、8-羟去氧鸟苷，减少羟自由基对DNA的损伤，减轻电离辐射导致的心肌纤维化；随后还发现，腹腔注射0.3 mL的富氢生理盐水可降低电离辐射的死亡率[55]。

2.8 氢气对心肌肥厚的影响 心肌肥厚是各种原因引起心脏的压力负荷增加而产生的一种代偿性反应，常导致心肌收缩和舒张功能障碍，最终引起心力衰竭[58-59]。心肌肥厚通常由氧化应激引起，有研究发现，富氢生理盐水对自发性高血压大鼠诱导的心肌肥厚有显著的抑制作用；并可通过减轻氧化应激抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性，下调自发性高血压大鼠左心室还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4的表达，抑制促炎细胞因子，维持线粒体功能等，从而减轻心肌肥厚的发生，并局部降低血管紧张素Ⅱ的生成[17]。Fan等[22]对富氢生理盐水治疗心肌肥厚机制的研究发现，腹主动脉缩窄导致的心肌肥厚可能与Jak-STAT信号转导途径上调有关，富氢生理盐水通过下调IL-6、JAK激酶和信号转导及转录激活因子3等多种信号蛋白的活性和表达水平抑制心肌肥厚，进一步阐明了氢气发挥生物学效应的机制。

2.9 氢气对心脏移植的影响 心脏移植是改善终末期心血管病患者生活质量的一种治疗方法，并不是心血管病的常规治疗。冷缺血在器官的运输中不可避免，可诱发氧化应激，引起组织损伤[60]。Nakao等[61]对冷缺血6～8 h进行同种异体心脏移植大鼠的研究发现，心脏移植物冷缺血6 h时，单纯给予2%氢气吸入可以减少心肌损伤；心脏移植物冷缺血18 h时，心肌损伤严重，需要与一氧化碳联合治疗。随后，Tan等[62]将氢气加入组氨酸-色氨酸-酮戊二酸盐液溶液的研究发现，氢气能抑制冷缺血引起的氧化应激、炎症介质和凋亡，增加了组氨酸-色氨酸-酮戊二酸盐液对长时间冷缺血心脏移植物的保护作用，进一步改善心脏移植物的心肌损伤。

3 展 望

氢气不仅对急性疾病具有治疗效果，对慢性疾病同样具有治疗效果。注射富氢生理盐水、吸入氢气和饮用富氢水都可以不同程度地下调体内或体外的炎症因子和凋亡因子，并清除氧自由基，减轻心肌损伤，逆转心脏重构，改善心脏功能。与其他抗氧化剂相比，氢气具有独特的选择性抗氧化作用，具有穿透性强、无毒、价格低等优势，医学应用前景广阔。目前，氢气对大多数疾病的防治作用仍处于观察阶段和初步探索阶段，氢气治疗疾病的机制仍处在研究中，期望氢气早日作为临床治疗药物应用于临床，为心血管疾病的治疗带来新的希望。