子宫畸形导致复发性流产的研究现状

代会颖，李泽武，李瑞梅，陈晓丽，位玲霞，杨爱军*

(1.济宁医学院临床学院，济宁 272067；2.济宁医学院附属医院，济宁 272029)

美国生殖医学学会将复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)定义为2次或2次以上妊娠失败，而我国通常将3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失称为复发性流产。但大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与3次者相近。RSA的病因十分复杂，子宫解剖结构异常是导致复发性流产的原因之一。

一、子宫畸形与复发性流产

张宏展等[1]对223例复发性流产患者进行分析，发现由解剖因素引起的RSA发生率约占7.7%，仅次于不明原因性和内分泌因素引起的RSA。子宫畸形是女性生殖系统发育异常中最常见的一种，是由女性胚胎在6～18周时双侧副中肾管发育、融合和(或)吸收异常所导致，此类患者在育龄期常发生不孕、流产或早产等不良结局。子宫畸形患者的生殖结局因子宫畸形的类别及程度而异。比如，始基子宫、幼稚子宫和先天性无阴道患者常发生原发不孕；而纵隔子宫、双角子宫、单角子宫及双子宫畸形常导致流产[2]。其中纵隔子宫是最常见的子宫畸形[3]。部分子宫畸形患者可维持妊娠至足月，甚至有患者在足月妊娠剖宫产术中发现子宫畸形[4]。Chan等[5]提出在普通人群中应用最佳诊断实验筛查出5.5%的妇女患有子宫畸形。在不孕症患者中子宫畸形的发生率增高并不显著，约为8%。但是在有流产史的妇女中子宫畸形的发生率是显著增高的，约为13.3%，在因流产导致不育的妇女中其子宫畸形发生率增高更显著，约为24.5%。而有2次或2次以上流产史的妇女与3次或3次以上流产史的妇女相比其子宫畸形的发生率增高不显著。有研究[6]纳入了280 721例妊娠妇女，并将其分为子宫畸形(0.39%)和非子宫畸形组(99.61%)，发现二者的复发性流产率分别为12.3%和5.1%，提示子宫畸形组的妊娠妇女复发性流产率显著提高。还有研究[7]报道子宫畸形在复发性流产中的发生率在1.8%～37.6%之间。但是也有研究[8]发现子宫畸形患者的流产率并未显著提高，该研究对2 375例接受辅助生殖技术治疗的女性中先天性子宫畸形的发生率及其对生殖结局的影响进行了回顾性分析，结果显示先天性子宫畸形的发生率约18.2%，子宫畸形患者与子宫正常女性的流产率并无显著差异(P>0.05)，二者的活产率相似(35% vs. 37%)，但子宫畸形患者早产的发生率较高(22% vs. 14%)，且不同类型的子宫畸形对妊娠结局的影响是有差异的。

二、子宫畸形类别与手术干预

1.纵隔子宫：纵隔子宫是由于在妊娠20周时胚胎的一对副中肾管融合后吸收失败，导致子宫下段和宫颈完全融合而宫底部没有完全融合而形成，根据纵隔尾端是否在宫颈内口以上，将纵隔子宫分为部分性和完全性。纵隔子宫的纵隔处内膜发育是不完善的，该部位的内膜对雌孕激素的反应能力差，受精卵若着床于此处，则常因胚胎血供不足或子宫不协调收缩而致流产。Galamb等[9]对152例复发性流产患者进行分析，发现其中子宫发育异常者占15.8%，其中纵隔子宫的比例为6.5%。一项较大样本量的研究[10]，将689名纵隔子宫患者与15 060名子宫正常女性的生殖结局进行比较，发现与对照组相比纵隔子宫患者的早期流产、晚期流产和早产的发生比率均显著增高。另一项针对1 089名女性进行的子宫形态学评估研究[11]发现983名妇女的子宫正常，29名妇女被确定为纵隔子宫。与子宫正常的女性相比，纵隔子宫女性的孕早期流产率更高，但是孕中期流产率或早产率无显著差异。

宫腔镜子宫纵隔切除术(TCRS)是目前治疗纵隔子宫的最佳方法[12]。有研究提出，纵隔切开术可以提高不孕症或有流产史妇女的妊娠率[15]。有研究纳入361名纵隔子宫患者，该研究将这些患者行子宫成形术前后的妊娠情况进行比较，得出结果为子宫成形术前后复发性流产率从96.1%降到了10.2%，自然流产率从91.8%降到了10.4%，纵隔子宫不孕症患者的妊娠率及总体的活产率均得到了显著提高[13]。Paradisi等[14]纳入246名纵隔子宫患者，分为不孕症组和复发性流产组。宫腔镜下子宫成形术后不孕症组妊娠率达56.5%，流产率为19.7%；复发性流产组的妊娠率为65.3%，流产率由术前的100%降至34.1%，这些均体现了手术干预的有效性。还有研究对22名纵隔子宫患者进行观察，这些患者子宫成形术前后的产科结局并无显著改善，因此认为子宫成形术并未降低患者的流产率[16]。国内关于子宫成形术疗效的研究[17-18]发现，子宫成形术后可明显降低患者的早期流产率及总胎儿丢失率。总体看来，大多数研究结论证明纵隔子宫患者行子宫成形术后流产率会下降。

2.单角子宫：通常认为单角子宫是胚胎的一对副中肾管中的一个部分或完全发育失败所致，而另一个则发育成单角子宫，对侧结构缺失。该类子宫畸形易合并宫颈机能不全，易导致流产、早产等不良妊娠结局，占所有子宫畸形的2.5%～13.2%[5]。据一项回顾性研究[19]报道，在接受ICSI助孕进行鲜胚或冻胚移植的患者中，50名诊断为单角子宫的患者被设为观察组，100名子宫正常的患者为对照组，对两组的妊娠、围产期和产科结局进行比较。两组首次治疗周期的生化妊娠和临床临床率无显著差异；单角子宫组临床妊娠丢失率较高(22.0% vs. 15.9%)，持续妊娠率显著降低(34.0% vs. 53.0%)。因此提出患有单角子宫的患者出现流产的风险会增加。最近有研究[20]得出了相似结论，与子宫正常的女性相比，经IVF/ICSI助孕治疗后，单角子宫患者的胚胎植入率较低，流产率较高，但两组间差异无统计学意义(P>0.05)，但是单角子宫患者的临床妊娠率和活产率显著低于子宫正常妇女(P<0.05)。

单角子宫发生率低，手术治疗方法也较少。夏恩兰等[21]于2013年报道了3例单角子宫患者子宫成形术后成功妊娠的病例，并于2017年对33例患有单角子宫并行单角子宫成形术后的患者的妊娠结局进行了比较，宫腔镜术前有18例患有不孕症，15例有过流产史，总共妊娠69次，有43次妊娠早期流产。单角子宫成形术后流产率显著降低，有15例患者成功分娩并获活婴[22]。因此认为该手术方式有较好的治疗效果，可作为单角子宫合并不孕症患者的推荐术式。

3.双角子宫：双角子宫相对其他类型的子宫畸形较少见，其发生率目前未见明确报道。双角子宫是由于两侧副中肾管发育不全造成的，其中完全双角子宫是由于胚胎发育过程中两条副中肾管融合吸收不全造成的，形成2个宫腔，1个宫颈，宫腔上部及宫底部呈分叉状。完全双角子宫对生育能力及妊娠结局是有影响的，如宫腔异常形态及子宫肌层体积缩小，会导致自然流产和早产发生率增高。有研究提出双角子宫与宫颈机能不全有一定关系[23]。最近Mastrolia等[24]报道了双角子宫女性在妊娠中期和妊娠晚期的孕产妇和胎儿结局，研究共纳入了280 106 例妊娠妇女，其中双角子宫患者为观察组，共444例，对照组为非子宫畸形女性，共279 662 例。结果表明，在该研究人群中，双角子宫女性复发性流产率显著高于非子宫畸形妇女，而且这些患者更倾向于采用辅助生殖技术助孕。该研究也提出双角子宫是宫颈机能不全的独立危险因素。

双角子宫发生率不高但是有着较高的流产率，对于复发性妊娠丢失或妊娠结局不佳的双角子宫患者给予手术干预是必要的。双角子宫的矫形手术可以使宫腔容积增大，可有效预防流产的发生。有研究[25]对7例患有双角子宫的不孕不育患者采用Strassman方法进行了手术治疗，7例患者不孕年限为3～6年，其中复发性流产者5例，术后5例患者先后妊娠并活产，2例因合并其他不孕因素未妊娠。还有研究[26]对22例双角子宫患者进行腹腔镜子宫成形手术，术后分析生殖结局时纳入在访的9例患者，9例患者均妊娠，其中7例妊娠至足月并活产，2例流产，术后流产率显著降低。该研究还提出腹腔镜Strassman子宫成形术对有复发性流产或早产史的双角子宫患者来说是一种安全、可行且有效的治疗方法。Nishida等[27]对11例双角子宫患者进行了手术治疗，其中4例不完全性双角子宫均成功受孕，7例完全性双角子宫未受孕。刘琳琳等[28]对首都医科大学附属医院近年来收治的19例行宫腹腔镜联合完全双角子宫矫形术患者的术后生殖结局进行了分析，术前总自然流产率为90.9%，有13例患者至少发生2次自然流产，术后随访到的15例患者自然流产率显著下降至10.0%，极大地改善了完全双角子宫患者的生殖预后。

4.双子宫：双子宫是由于双侧副中肾管在胚胎发育的过程中受到內外界因素的干扰完全没有融合，最终各自发育成两个子宫两个宫颈，按形态可分为双子宫双阴道、双子宫单阴道和不完全纵膈阴道。该类型在子宫畸形中占15%～25%[29]。双子宫畸形的双侧子宫均拥有各自的输卵管及卵巢，可以自然怀孕，但两侧子宫都不具备正常的子宫形态及功能。比如双侧子宫各自的宫腔容积小、血供不足可致蜕膜形成不良；双子宫宫颈肌肉结缔组织比例异常，在孕中期时抵抗宫腔压力及不协调子宫收缩的能力差，易导致反复流产[30]。

双子宫与其他子宫畸形相比具有较高的受孕率，通常不需要特殊手术治疗。有研究对52例双子宫患者和子宫正常女性的妊娠结局进行比较，两组流产率没有显著差异(7.69% vs. 5.56%，P>0.05)[31]。但是有研究发现双子宫患者的流产率和早产率分别为37%和16.4%[26]，因此对于复发性妊娠丢失或妊娠结局不佳的双子宫患者，手术干预仍是治疗标准。该研究对4例有2次自然流产史的双子宫患者进行成形手术，手术方式为Strassman子宫成形术，术后共有3例成功妊娠，其中2例足月妊娠，1例早产。因此双子宫畸形是否需要干预以及手术干预是否可以改善双子宫患者的妊娠结局有待进一步研究。

5.弓形子宫：弓形子宫是由于子宫宫底部发育不良引起的，宫底中间有一轻微凹陷，但其凹陷程度存在争议。不同研究中依据的诊断方法或标准不同，因此其患病率也有所不同。有研究报道，在普通人群采用盐水超声造影的手段，发现约6.8%患有弓形子宫[32]。Raga等[33]发现不管是利用输卵管造影还是手术的方法都显示出不孕症患者中弓形子宫的发生率显著高于正常女性。Chan等[5]发现，在非不孕症患者中有3.9%的妇女存在弓形子宫畸形，而不孕症患者人群中发生率并不比前者高；然而，Jayaprakasan等[34]在140名专门接受IVF助孕的患者中进行了一项研究，结果表明有11.8%的患者经三维阴道超声检查诊断为弓形子宫，在目前对符合纳入标准的患者的研究中，18%的患者患有弓形子宫。这种差异可能是由于对弓形子宫的定义不同和评价手段不同造成的。有研究[35]根据最近的ASRM诊断标准(宫底突出<1 cm，角度大于90度)进行分组，第1组包括78名患有弓形子宫的患者，其平均深度为(5.43±1.81)mm，第2组包括354个对照，两组基线特征或移植的整倍体胚胎的平均数量之间没有显著差异；两组的胚胎植入率(63.7% vs. 65.4%)，活产率(68.67% vs. 67.81%)，生化妊娠率(8.4% vs. 7.65%)和自然流产率(4.8% vs. 4.27%)均没有显著差异(P>0.05)。结果显示弓形子宫对整倍体胚胎移植后的ART结果没有影响，并提出弓形子宫应视为偶然发现，无手术切除指征。

三、结语

子宫畸形患者的自然流产率显著增高，甚至可能导致复发性流产的发生。各类子宫畸形的发病率不同，不同类型的子宫畸形对妊娠结局的影响也有较大差异。如纵隔子宫、单角子宫及双角子宫会导致流产率增高，而弓形子宫已被证明对妊娠结局的影响较小。对于复发性流产或妊娠结局较差的子宫畸形患者，需给予手术干预，腹腔镜或宫腔镜的子宫成形术可显著降低患者的流产率，改善生殖结局。其中，纵隔子宫手术治疗比较多见，针对手术效果的研究较多、样本量也较大，研究结果也较一致，即子宫成形术可显著降低患者的自然流产率；而单角子宫、双角子宫、双子宫发生率较低，有研究证明子宫成形术可改善患者的妊娠结局，但研究相对较少，样本量也不大；弓形子宫对妊娠结局的影响不大，则无需手术干预。以上研究多为回顾性研究，其治疗效果仍需大样本的随机对照实验提供高质量的证据。