舒肝解郁胶囊联合利培酮对精神分裂症患者认知中记忆维度的影响

罗银利，张 熙，朱薇薇，张宏耕，刘志雄，王民主

(1.湖南省脑科医院精神科、湖南中医药大学临床医学院，长沙 410007；2.攸县中医院神志病科，湖南 攸县 412300；3.长沙市精神病医院精神科，长沙 410004)

精神分裂症是一种复发率高、致残率高的慢性精神疾病，除存在阳性及阴性症状群之外，患者的认知功能如学习与记忆能力、注意力、信息处理能力和执行力也存在严重损害[1]，同时认知功能损害在精神分裂症发病前驱期或发病时就已存在[2-4]，严重影响着患者的社会功能，给家庭和社会带来沉重的负担。近年来，临床及动物模型研究发现刺五加苷、贯叶金丝桃素衍生物对认知功能有一定的改善作用[5-7]。本研究旨在探讨利培酮联合舒肝解郁胶囊对精神分裂症患者认知功能记忆维度的影响，为临床治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 一般资料

本研究经湖南省脑科医院、长沙市精神病医院、攸县中医院伦理委员会批准，受试者及家属均须签署知情同意书，病例收集时限为2016年1月至2018年1月，共收集病例143例(湖南省脑科医院入组68例，长沙市精神病医院入组30例，攸县中医院入组45例)，共121例已完成全部随访，脱落22例。

1.2 入选及排除标准

入选标准：符合ICD-10精神分裂症诊断标准的门诊患者，年龄18～40岁，右利手，性别不限，已完成9年以上义务教育。在研究期间能够自己服用研究药物，或者有固定的帮手帮助服药。

排除标准：1)存在神经系统疾病、重大躯体疾病或严重感染性疾病、智力障碍、物质滥用、临床实验室指标或心电图异常及患有任何可能改变研究药物吸收、代谢或排泄的疾病的患者。2)存在影响认知功能测试躯体因素、3个月内行ECT治疗、妊娠或哺乳期妇女及相关实验药物过敏的患者。

1.3 研究方法

1.3.1 药物处置及治疗方法

舒肝解郁胶囊由成都康弘药业集团股份有限公司提供，利培酮采用西安杨森制药有限公司生产药品(1 mg·粒-1)，委托医院药剂科专人制作成双模拟胶囊(0.36 g·粒-1)并编号。对照组：服用利培酮片+安慰剂(2 粒·次-1，每日2 次·d-1)；研究组：服用利培酮片+舒肝解郁胶囊(2 粒·次-1，每日2 次·d-1)。安慰剂与舒肝解郁胶囊在外观上相同，医师及患者均无法分辨。

1.3.2 量表评定

入组及24周末由3家医院固定的心理评估室进行相关量表评估，且评定者评估前均完成量表一致性培训。受试者均良好知情同意并在安静环境中持续进行评估，受试者依次接受下列测验。

1)用自行设计的入组筛查表和一般资料调查表进行入组筛查，并收集一般人口学资料、病程、首次发病年龄、首次住院年龄、家族史及诊断分型等，同时采用阳性与阴性症状量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)、临床疗效总评量表(clinical global impression scale，CGI-S)病情严重程度、卡尔加里精神分裂症抑郁量表(中文版)(calgary depression scale for schizophrenia,CDSS-C)对受试者进行临床症状评估。分值越高提示临床症状越严重。

2)精神分裂症认知功能成套测验(MATRICS consensus cognitive battery，MCCB)是用来改善精神分裂症认知评估和治疗的研究[8]，其敏感性强[9]。分值越高，提示认知功能越好。本研究使用该测验中3个记忆维度来评估受试者认知功能：①言语学习与记忆方面采用霍普金斯词语学习测验-修订版(Hopkins verbal learning test-revised，HVLT-R)进行测试：包括1、2、3试及延迟得分范围均为0～12分，总分为以上四项之和。②视觉学习与记忆方面采用简易视觉空间记忆测验-修订版(brief visuospatial memory test-revised，BVMT-R)进行测试：包括1、2、3试及延迟得分范围均为0～12分。③工作记忆方面采用韦克斯勒空间广度测验-Ⅲ(Wechsler memory scale-Ⅲ，WMS-Ⅲ)进行测试：包括顺行空间广度得分范围为0～16分，逆行空间广度得分范围为0～16分，总分范围为0～32分。

3)采用Barnes静坐不能量表(barnes akathisia rating scale)、锥体外系反应量表(a rating scale for extrapyramidal side effects)及不自主运动量表(abnormal involuntary movement scale)评估药物不良反应。

1.4 观察指标

于基线和治疗24周末比较2组组内的3个记忆维度的测试结果；计算2组治疗24周末与基线差值，比较认知中记忆维度的改善程度；比较2组药物不良反应。

1.5 统计学方法

采用SPSS20.0软件进行数据分析。计量资料使用独立样本的t检验，计数资料使用χ2检验；对治疗前后2组各项评分进行组内组间比较，使用配对t检验及独立样本t检验，方差不齐是使用秩和χ2检验；分类资料使用卡方检验。计量资料保留小数点后2位，P值保留小数点后3位。所有统计结果均采用双侧检验结果。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组一般人口学资料和疾病特征比较

2组患者性别、年龄、教育程度、病程、家族史、疾病严重程度等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，2组患者在基线时具有良好的可比性。见表1。

表1 2组基线资料及症状评分比较

2.2 基线时和治疗24周末2组组内认知功能的比较

治疗24周末与基线时比较：研究组HVLT-R 1、2试、总分，BVMT-R 1、2、3试及总分，WMS-Ⅲ顺行得分、逆行得分、总分比较差异均有统计学意义(P<0.05)；对照组HVLT-R 1、2、3试、总分及BVMT-R延迟得分比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 基线时和治疗24周末2组组内认知功能比较 分

2.3 2组认知功能改善程度比较

2组治疗24周末与基线HVLT-R 1试、BVMT-R 2试差值比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组认知功能改善程度比较 分

2.4 2组药物安全性及不良反应评估

治疗前后，2组未发现明显实验室检查异常，亦未发现明显不良反应。

3 讨论

认知功能是指个体认识事物，获得知识和解决问题的能力，包括记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断等，目前记忆障碍被认为是精神分裂症认知功能障碍的核心症状之一。有研究[10]认为，学习与记忆能力的下降可能与精神分裂症患者的信息检索和编码功能的损伤有一定关系，其颞叶结构很有可能发生了改变。对慢性精神分裂症患者的研究显示，MCCB的7个维度均较正常人群低，其中学习与记忆认知功能损害占其中3个维度，主要包括言语学习与记忆、视觉学习与记忆、工作记忆三方面[11]。

中医药作为我国宝贵的财富有着十分广阔的应用前景。近几年来越来越多的学者将精神分裂症的治疗研究投向中医药，特别是认知功能损害及抗精神病药的副作用的处理等方面。舒肝解郁胶囊是由贯叶金丝桃和刺五加组成的纯中药复合制剂，主要功效为疏肝解郁，健脾安神。有研究[12-14]发现，刺五加可减少实验大鼠出错次数，改善记忆功能，提高认知，其机制可能与增强大鼠海马CA1区PP-DG 通路的突触可塑性有关。KLUSA等[15]发现，贯叶金丝桃素能够提高实验鼠记忆的获得和巩固，也有研究[16]报道，贯叶金丝桃素可改善老年性痴呆(Alzheimer’s disease AD)模型小鼠的学习记忆能力。

本研究发现，2组治疗前后比较，研究组在HVLT-R 1试、2试、总分，BVMT-R 1、2、3试、总分，WMS-Ⅲ顺行得分、逆行得分、总分均差异有统计学意义(P<0.05)；而对照组仅在HVLT-R 1、2、3试、总分，BVMT-R延迟项差异具有统计学意义(P<0.05)。2组组间治疗24周末与基线差值比较：研究组各项指标改善均优于对照组，2组HVLT-R 1试、BVMT-R 2试差异有统计学意义(P<0.05)。2组均未发现明显的药物不良反应。

以上结果提示，舒肝解郁胶囊对精神分裂症患者认知损害的改善有一定的辅助作用，其机制可能与改善精神分裂症患者言语记忆与学习及视觉记忆与学习有关。