血清脂肪因子-CTRP3水平与绝经后妇女骨密度相关性研究

冯刚 肖登 王翠婷 潘娟*

1．重庆医科大学附属康复医院骨与关节康复科，重庆400050

2．重庆医科大学附属康复医院神经康复科，重庆400050

脂肪组织传统上被认为是能量的储存器，现在的研究认为它也是非常重要的内分泌器官［1-2］。几种脂肪细胞产生的脂肪因子在生理和代谢功能中已经显示出它们对生理代谢重要的作用［3］。CTRP3是一个发现脂肪因子家族［4-5］，先前的体外研究显示CTRP3通过内分泌机制参与各种生理功能，包括其他脂肪因子分泌、能量代谢、炎症、细胞增殖分化和发育［6-7］。同时，已经开展了许多以人为基础的流行病学研究［8-9］。有学者研究发现血清CTRP3在肥胖受试者中下降，其水平取决于调整后的体质量指数(body mass index，BMI)［8］。有研究报道与健康对照组相比，肥胖患者、高血压患者和2型糖尿病患者的血清CTRP3 水平明显降低［9］。Tan 等［10］报道，多囊卵巢综合征患者的CTRP3水平较低，这是一种与肥胖、糖尿病和血脂异常密切相关的内分泌紊乱性疾病。这些发现表明血清CTRP3作为肥胖的潜在生物标志物，并且常常伴随有其他的合并症。除了传统的代谢领域外，更多关于脂肪因子的证据也集中在这些脂肪因子与骨生理功能之间的联系上。最近的进展将肥胖、代谢综合征和糖尿病与骨质疏松症联系起来［11］，它揭示了骨骼、脂肪组织和肝脏之间复杂的相互作用，它们通过分泌脂肪因子和肝细胞因子而相互影响，这些成分是骨重建的必需的局部和系统的调节因子［12］。作为脂肪衍生的蛋白质，CTRP3可能在内分泌-骨骼连接中发挥重要作用。在本项研究中，笔者调查了绝经后妇女血清CTRP3水平与骨密度(bone mineral density，BMD)的相关性。

1 材料和方法

1.1 一般临床资料

选取2016年7月至2017年8月在重庆医科大学附属康复医院(以下简称“我院”)就诊的绝经后女性作为研究对象。所有受试者均到我院检查中心进行常规健康检查。排除标准:恶性肿瘤，心脏、肾脏、肝脏和呼吸功能障碍，病毒性肝炎，肝硬化，黄疸，炎性风湿病，糖尿病，使用的雌激素或类固醇导致继发性骨质疏松症的受试者。健康检查按照之前的报道进行［13］。通过使用酶联免疫吸附测定法(SEK169Hu;Cloud-Clone Corp．，Houston，TX，USA)采集空腹血样以测量血清 CTRP3水平。血清CTRP3评估的批内和批间变异分别为5.1%和11.2%。根据Roche Diagnostics试剂盒的说明，使用电化学发光免疫测定法测量骨钙素的血清浓度。所有受试者均通过双能X线吸收仪(Lunar Prodigy;General Electric Medical Systems;WI，USA)对左股骨颈和腰椎(L1-L4)的 BMD进行扫描。T评分≤－2.5 SD被诊断为骨质疏松症。更年期被定义为月经停止5年以上并且血清促卵泡激素水平被证实。

1.2 统计学分析

统计分析使用SPSS 21.0进行。使用Student’s t检验连续变量和χ2检验来检验分类变量;为了评估血清CTRP3与骨密度之间的关系，使用二分类多变量逻辑回归模型计算校正比值比(OR)和95%置信区间(CI)。CTRP3与其他参数之间使用双变量偏相关系数进行相关分析。P＜0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

共有192例绝经后女性纳入本研究，按照T评分分为对照组(T评分＜－1 SD，n=92)和骨质疏松症组(T评分≤－2.5 SD，n=100)。

如表1所示，骨质疏松症患者的血清CTRP3水平［(75.5±20.6)ng/mL］低于对照组［(88.7±21.8)ng/mL］(P＜0.05)。同时，所有参与者中，随着血清CTRP3水平下降，骨质疏松症的发生频率均显著下降(66.6%、53.4%和 35.3%，P＜0.001，图1)。此外，控制年龄、BMI、糖尿病、高血压、饮酒、吸烟和骨折后，较高的血清CTRP3与骨质疏松症风险较低有关［调整 OR=0.975，95%CI(0.962～0.987)，P＜0.001］，见表 2。

表1 对照组和骨质疏松症组患者的特征比较Table 1 Characteristics comparison between control group and osteoporosis group

血清CTRP3水平与股骨 BMD(r=0.423，P＜0.001)，腰椎 BMD(r=0.358，P＜0.001)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)(r=0.123，P=0.014)呈正相关关系。同时，CTRP3与稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)(r=－0.127，P=0.005)和胰岛素(r=－0.187，P＜0.001)呈负相关关系。见表3。

表2 血清CTRP3对骨质疏松症的Odds比例Table 2 Odds ratios of serum CTRP3 for osteoporosis

表3 血清CTRP3与各种人体生理参数的偏相关分析Table 3 Partial correlation analysis of serum CTRP3 with various anthropometric and biochemical parameters

图1 根据血清CTRP3三分位数的骨质疏松症的频率(T1～T3:66.6%、53.4%和 35.3%，P＜0.001)Fig．1 Frequencies of osteoporosis according to serum CTRP3 tertiles(T1-T3:66.6%，53.4%and 35.3%，P＜0.001)

3 讨论

骨质疏松症是一种以骨量偏低和骨微结构恶化为特征的疾病，导致骨脆性和骨折的风险增加。骨质疏松症是美国50岁以上成年人发病和住院的主要原因［14］。据估计，约有1 000万50岁以上的成年人患有骨质疏松症，另有3 400万成年人有患骨质疏松症的风险。据报道，每年有200万例骨折是由骨质疏松引起的，全国范围内每年的医疗费用大约为190亿美元［15］。由于老龄化人口的增加，如果没有适当的干预策略，未来25年骨质疏松症的发病率将增加3倍。虽然医疗保健面临巨大挑战，但骨质疏松症是一种可预防和可控制的疾病。I型骨质疏松症(原发性骨质疏松症)的特征为小梁骨质脱矿，主要发生于绝经后妇女(50～65岁)，主要原因是绝经后雌激素产生减少。II型骨质疏松症是一种与年龄有关的骨质疏松症，由于骨细胞特别是成骨细胞的缓慢丢失，使70～75岁以上的男性和女性都受到影响［14］。因此，对骨质疏松症的防治特别是绝经后骨质疏松症显得尤为重要。

本研究发现，在绝经后妇女中，与对照组相比，骨质疏松症患者的血清CTRP3水平较低。CTRP3的血清水平与骨质疏松症风险降低有关。此外，在所有绝经后妇女中，血清CTRP3水平与股骨BMD、腰椎BMD和HDL-C呈正相关，而与HOMA-IR和胰岛素呈负相关。CTRP3是脂肪因子超家族CTRPs的成员，可以以自分泌、旁分泌和内分泌的方式起作用。先前的研究结果显示CTRP3涉及多种生物学功能，包括肝脏脂质代谢和心血管对缺血的反应。此外，最近的证据支持CTRP3在通过ERK1/2和PI3K通路刺激软骨形成前体，软骨细胞和骨细胞增殖中的作用［16］。Maeda 等［17］的研究表明，CTRP3可能涉及发育软骨细胞和软骨。Yokohama-Tamaki等研究［18］发现CTRP3可能对于通过软骨膜维持和新软骨形成正确形成下颌骨至关重要。结果提出了一个假设，即CTRP3在正常软骨和骨骼发育中发挥重要作用。

本研究显示了骨质疏松症患者的血清CTRP3水平下降。同时，调整年龄、BMI、生活方式和病史后，血清CTRP3水平与骨质疏松症风险较低有关。此外，控制相关因素后，CTRP3水平与HDL-C呈正相关，与胰岛素和 HOMA-IR呈负相关，这表明CTRP3与胰岛素抵抗和血脂异常的关系，如先前报道［7，19］。另一方面，股骨 BMD 和腰椎 BMD 与血清CTRP3水平呈正相关。本研究结果表明CTRP3在能量代谢和骨质疏松症的病理生理学中的作用，这可能促成复杂的脂肪-骨骼连接。这是第一项研究报道了血清CTRP3在骨质疏松症中的作用，一些限制值得评论。首先，由于回顾性病例－对照设计，它仅提示CTRP3与骨质疏松症之间的潜在线索。很难确定血清CTRP3在骨质疏松症发展中的作用，未来需要进行长期的后续研究。考虑到骨质疏松症与肥胖及其相关疾病的关系，应进行透视队列研究以研究多脂肪因子/肝细胞因子在代谢疾病中的作用，包括代谢综合征、脂肪肝和骨质疏松症。此外，由于CTRP3参与调节脂肪因子，本研究未能评估其他脂肪因子如脂联素。

总之，本研究报道了与骨质疏松症独立相关的血清CTRP3水平降低。需要进一步的调查来阐明其潜在的机制，并确认CTRP3是否可以作为生物标志物或骨质疏松症的预测指标。笔者相信，通过调节脂肪因子、脂肪组织和骨骼之间的相互干扰可能为骨质疏松症的临床管理和治疗提供见解。