龋齿放线菌感染1例报道并文献复习

王蔚莎， 刘素玲， 黄爱伟， 陈晓丽， 侯铁英

放线菌病是由放线菌引起的慢性化脓性肉芽肿疾病。病变好发于面颈部及胸腹部，以向周围组织扩展形成瘘管并常伴有硫磺样颗粒排出为特征。龋齿放线菌是一种罕见的放线菌，最初在1958年Batty[1]从牙齿和唾液中分离出。国外个案报道过其引起的腹膜炎、脑脓肿和肺疾病等全身性严重感染[2]。但由于常规生化鉴定在种的水平很难对放线菌进行准确区别，国内罕见相关病例报道。本文报道分析我院1例龋齿放线菌致肺癌患者脓胸的诊治过程，并复习国外相关文献，以提高临床对该菌所致疾病的认识和诊治水平。

1 病例资料

1.1 病例来源

收集本院1例龋齿放线菌致脓胸患者的诊治过程，以及文献检索的龋齿放线菌感染病例。以“Actinomyces odontolyticus”为关键词在PubMed和Medline上检索1998－2018年英文文献；以“龋齿放线菌”为关键词在万方数据库、中国期刊网全文数据库检索1998－2018年中文文献，筛选有详细临床资料记录的文献，临床资料不完善的病例被排除在外。共纳入英文文献病例17例，未检索到中文文献病例。

2 结果

2.1 病例报告

患者男，64岁，重度吸烟史，2018年6月25日于我院确诊为肺下叶恶性肿瘤（右肺下叶鳞癌cT3N1M0ⅢA期）。2018年7月8日患者开始出现发热、胸闷、气促、咳嗽、咯痰等症状，白细胞计数（WBC）：19.75×109/L↑，降钙素原（PCT）：0.36 μg/L↑，床旁X线胸片示右侧大量胸腔积液，结合PET-CT检查考虑患者有肺部感染，予莫西沙星（0.4 g/d）抗感染治疗。2018年7月12日患者仍有低热，自觉排痰困难，活动后气促， WBC：23.77×109/L↑，PCT：1.39 μg/L↑，床旁胸片示右侧大量胸腔积液，加用头孢哌酮-舒巴坦（1 500 mg，1次/12 h，静脉滴注） 抗感染治疗；2018年7月17日患者突发呼吸困难，胸部平扫示双侧肺部炎症较前加重，右胸大量胸腔积液， WBC：36.42×109/L↑，PCT：1.08 μg/L↑，更换为亚胺培南-西司他丁 （500 mg ，1次/8 h，静脉滴注）抗感染治疗；2018年7月19日患者稍有咳嗽、咯痰、胸闷、气促，胸穿引流出大量脓液，WBC：39.06×109/L↑，PCT：0.61 μg/L↑，C反应蛋白（CRP）：80.0 mg/L↑，加量亚胺培南-西司他丁（1 000 mg ，1次/8 h，静脉滴注），同时送检胸腔积液病原学检查。2018年7月25日，根据临床微生物室回报胸腔积液培养出龋齿放线菌和咽峡链球菌，调整抗生素为青霉素钠（320万U，1 次 /8 h，静脉滴注）抗感染治疗，同时每日胸腔内冲洗，经治疗后患者症状好转；2018年8月16日患者气促、咳嗽、咯痰较前明显缓解。办理出院，嘱出院后改口服阿莫西林胶囊抗感染，盐酸安罗替尼胶囊抗肿瘤治疗。

2.2 文献回顾

入选17例患者的临床特点，包括性别、年龄、基础疾病、所致疾病、抗菌药物治疗、手术介入治疗、诱发因素、是否混合感染、诊断方法以及预后等，见表1。

表1 1998－2018年文献报道的龋齿放线菌病的特点分析Table 1 Characteristics of infections caused by Actinomyces odontolyticus in the reports between 1998 and 2018

表1 （续）Table 1（continued）

3 讨论

龋齿放线菌为革兰阳性杆菌，类白喉棒状杆菌状，呈V和Y形；抗酸阴性、不运动、非孢子化，在有无CO2环境均能生长；嫌气生长最好，好气生长少至无；陈旧菌落可产生暗红色色素；蛋白胨肉汤生长少，但加酵母精后，产生胶黏沉淀，后分散成均匀混浊[1]。氧化酶和触酶阴性，还原硝酸盐，pH 5.5不生长，发酵反应是可变的[4]。多数放线菌病是一种多细菌混合感染性疾病。本组病例中，混合感染病例占44.4%，与龋齿放线菌混合的细菌包括链球菌属、大肠埃希菌、啮蚀艾肯菌、布卡菌和产黑色素普雷沃菌，以链球菌属最常见，占50%。有文献推测混合感染可能的致病机制：① 其他细菌发挥降低氧压力的重要作用，为放线菌生长创造良好的厌氧生存环境，并共同促进和形成了放线菌病；② 放线菌与相关菌属是以聚集体的形式存活，一旦有机会，可整体侵入，成为一种感染的种子发挥作用[18]。

组织病理学是目前临床确诊放线菌病的主要检查方法，通过组织病理检查查找菌丝团及硫磺颗粒进行确诊[18]。但是实际工作中有时难见硫磺颗粒，一方面有可能是取材的方法不恰当或者取材前已经验性使用抗菌药物；另一方面是硫磺颗粒在不同菌株间亦有差异且许多放线菌感染不产生硫磺颗粒[19]，如龋齿放线菌；再者，有些非放线菌微生物也可形成类似的颗粒，这类疾病包括诺卡菌病、广色霉菌病和葡萄状菌病[20]。因此病原学的培养和鉴定对龋齿放线菌的诊断非常重要。对于放线菌的鉴定，目前分类主要依据16S rDNA、细胞蛋白谱和表型特征，常规生化鉴定在种的水平很难做到准确区别[21]，国内对放线菌的检测水平与国外相比仍存在一定差距，我国目前尚无采用分子检测手段诊断龋齿放线菌的案例报道。本组病例均通过病原学检查确诊，其中9例为引流液培养，4例为组织培养，5例为血培养。有文献报道，龋齿放线菌是常见能引起血源性播散性放线菌病的种类之一[22]，因此要重视该菌的血培养检查。

放线菌感染缺乏特异的影像学表现，如肺放线菌病影像学表现常与肺炎、肺脓肿、肺结核、肺癌等相似；肝放线菌病影像学常显示非均质性实性和囊性混合肿块，难与肝脓肿、肝癌等疾病进行鉴别等[18]，临床医师经验不足而缺乏对该病的认识是最主要误诊原因，因此从生物学基础加强对放线菌病的认识，是避免误诊误治的关键[23]。

本组18例龋齿放线菌感染患者，男女数相等，年龄在2～78岁；患者多伴有基础疾病（15/18），属于机会性感染；患有高血压者6例，恶性肿瘤者3例，同时具有3项或以上基础疾病患者5例（27.8%）。18例患者分别来自欧洲、北美洲和亚洲，地域分布与早期文献报道一致[4]，至于其特殊的地域分布与遗传多样性是否相关，有待进一步研究。由龋齿放线菌引起心肺或纵隔疾病8例、菌血症5例、软组织感染4例、假体感染1例、盆腔感染1例，还有1例导致肝脓肿。临床表现不具特征性，其中发热占61.1%；在8例心肺纵隔感染者中临床表现多为发热（7例）、胸痛（5例）、呼吸困难（4例）和咳嗽（6例），难以与肺肿瘤、肺结核等肺占位性病变相鉴别；12例描述有诱导因素导致感染，其中与口腔相关7例（58.3%），包括2例牙脓肿、3例口腔手术、1例口腔卫生不良、1例用舌头舔注射器针 头。

对龋齿放线菌治疗的抗菌药物，包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、林可霉素类、糖肽类和四环素类等，其中接受β内酰胺类抗感染治疗占77.8%，接受外科手术进行辅助治疗占66.7%，有2例死于恶性肿瘤控制不佳，治愈16例，治愈率达88.9%。放线菌病传统治疗方案是静脉滴注大剂量青霉素（1 800万～2 400万U/d）2～6周，然后改口服（2～4 g/d）6～12个月[24]。近年来也有指南推荐放线菌病的首选治疗方案为静脉注射氨苄西林（每天50 mg/kg），分3～4次给药，疗程4～6周，然后口服青霉素V（2～4 g/ d），疗程3～6个月，其中静脉注射氨苄西林可用静脉注射青霉素G（1 000万～2 000万U/d）4～6周替代[25]。对于混合感染，治疗的初始阶段应该考虑包括在感染部位发现的其他细菌，有文献建议第一线方案可以包括β内酰胺类药物和β内酰胺酶抑制剂，预防产β内酰胺酶细菌的混合感染；在腹部放线菌病中，一种可能的治疗方法是阿莫西林-克拉维酸与氨基糖苷类药物联用，用于耐药肠杆菌科细菌的混合感染，或者和甲硝唑（克林霉素）联用，用于有严格厌氧菌的混合感染[26]。多西环素、米诺环素、克林霉素和红霉素适用于对青霉素过敏的患者，红霉素适用于孕妇[27]。若疗效不满意，可考虑联合使用磺胺类药物，疗程一般需半年至1年[28]。对于更为复杂的患者，为达到根治目的，通常需手术切除顽固的纤维化病变，或对持续存在的窦道行造口术加强引流也是必要的。有以下情况应通过外科手术切除感染组织：① 存在广泛的坏死组织或瘘管；② 不能排除有恶性肿瘤的情况；③ 有大脓肿但不能通过经皮抽吸引流的情况[29]。

本院1例患者有恶性肿瘤史，伴有发热、胸闷、气促、咳嗽、咯痰等临床症状，床旁胸片示右侧大量胸腔积液，白细胞、CRP、PCT等感染指标持续升高，临床多次经验性抗感染治疗效果不佳，后由临床微生物室回报胸腔积液培养龋齿放线菌结果，改为青霉素抗感染治疗，同时每日行胸腔内冲洗，患者症状好转直至出院。此病例的启示是：① 临床上遇到有感染指征的患者，应在使用抗菌药物之前尽早送检标本行病原学检查；② 当感染灶较难控制，应当考虑到放线菌等少见菌的感染；③ 对于龋齿放线菌病，高剂量、长疗程青霉素治疗，结合有效的外科干预手段，治疗效果良好。