异种器官移植：从过去到未来

汤波

科学家研究人兽嵌合胚胎的一个主要目的是异种器官移植，即将动物的组织器官移植到人类病患身上，挽救生命。当然，这种移植了动物组织器官的人类也属于嵌合体。其实，异种移植并不是最近才出现的新鲜事物，其历史可追溯到300多年前。这其中曾充斥过勇敢与狂热、欺骗与无知，最后才渐渐走上了科学的正途。

疯狂尝试

在经过几次狗与狗、牛与狗的输血尝试之后，法国国王路易十四的御医让-巴普蒂斯特·丹尼斯开始对人兽输血充满信心。1667年6月，一名15岁的男患者因为未知的感染出现严重高烧，医生对他采取了当时流行的放血疗法，足足放了20次血，导致其体内严重缺血。丹尼斯和助手将新鲜的羊羔血注射到患者的静脉中，不久该患者的身体竟然恢复正常。之后，丹尼斯又进行了多次类似的异种输血，血液来源包括羊羔血和小牛血。其他欧洲国家的医生也纷纷效仿。但是不久后，丹尼斯的患者因多次输入羊羔血死亡。该事件直接导致了1670年法国政府颁布法律，明令禁止进行输血手术，德国、英国等欧洲国家也被相继禁止输血手术。

19世纪中后期，异种输血又死灰复燃，欧洲各国的医生共进行了数百次的异种输血，但是大多数的患者都出现了严重的副作用甚至死亡。直到1900年，奥地利免疫学家卡尔·兰德斯坦纳首次发现了人类存在血型差异，同时发现用血型相同的血液进行输血，不易引发严重的副作用，从而开启了人同种输血时代，同时也终结了异种动物输血的狂热。

这一时期，欧洲医生们对异种皮肤移植也产生了兴趣，尝试将青蛙、绵羊、兔子、狗、猫、老鼠、鸡和鸽子等动物的皮肤移植到严重烧伤或皮肤脱落的患者身上，不过只有短暂的“好转”，没有一例异种皮肤移植手术能表现出持续的疗效。

猪是最理想的异种器官供体

更令人匪夷所思的是，有人竟然希望通过异种细胞移植来实现“返老还童”和改善性功能，当然这其中也少不了有人借此大肆骗取钱财。20世纪20年代末，俄罗斯外科医生瑟奇·沃罗诺夫提出了细胞移植的设想，为用胰岛细胞治疗糖尿病提供了思路。不过，沃罗诺夫却热衷于异种细胞移植，他开发了一种“返老还童”细胞移植疗法，将黑猩猩或狒狒的睾丸切成片，插入到人体的睾丸内。有报道称，这些患者术后很快恢复了年轻的活力，仿佛“返老还童”一般。在法國，这种怪诞的手术竟然受到一些有钱人的追捧，其他国家的富人也慕名而来。短短一段时间内，沃罗诺夫开展了数百例相同的手术，赚得盆满钵满。但很快，其他科学家证明沃罗诺夫的手术并未发挥积极作用，最多只是给患者一些心理上的安慰而已。

无独有偶，一个名叫约翰·布林克利的美国冒牌医生，声称可用山羊的睾丸切片来改善男性的性功能，甚至可包治百病。他还采用新兴的广播形式在美国和墨西哥境内循环播放广告，骗取了大量患者的信任以及高达数百万美元的钱财。不过，由于相关异种细胞移植手术导致大量患者死亡的案例，使布林克利遭遇了一系列赔偿诉讼，1941年，他被迫宣告破产。随即，身无分文的他死于心力衰竭，留下了一大堆没来得及审理的赔偿诉讼。

回归理性

狂热的火焰逐渐熄灭，反而映照出科学的理性光辉。尽管异种移植面临众多争议，但一些勇于探索的科学家和医生仍然坚持开展相关研究，为后续异种器官移植的真正临床应用奠定了科学基础。

肾脏是需求量最大的人类移植器官供体。仅美国每年就需要10万个以上的肾脏供体。本来，沉迷于“返老还童”疗法的瑟奇·沃罗诺夫有机会成为实施人类同种异体肾脏移植手术的第一人。他曾申请用死刑犯的肾脏来进行肾脏移植，却被他的同胞尤里·渥若诺医生抢先一步。渥若诺在1933年实施了第一例人体肾脏移植手术，手术进行得很成功，但是患者两天后死亡。异种肾脏移植要更早一些。早在1906年，法国外科医生马太·雅布莱就曾将猪的肾脏移植给一位49岁的肾功能紊乱女患者。之后50年里，断断续续有医生尝试将动物的肾脏移植给人类患者，疗效均不理想。患者大多都在移植后的几天甚至几个小时内死亡。

根据诺贝尔生理学或医学奖得主皮特·梅达沃等人的理论，不同物种甚至同一物种的不同个体间都存在免疫排斥，这往往导致器官移植迅速失败。梅达沃等人随即发现了获得性免疫耐受现象，即采用一些免疫抑制剂可以减轻免疫排斥反应。这一发现开启了器官移植的新时代，也让异种移植的希望重新燃起。1963-1964年，美国杜兰大学教授凯斯·雷姆茨马在免疫抑制剂的帮助下，将黑猩猩的肾脏移植到13名晚期肾衰竭患者体内，但大多数患者的存活时间均不超过2周，只有一名女教师幸运地活了9个月。与此同时，美国医生托马斯·斯塔兹尔也进行了6例从狒狒到人的异种肾脏移植，但没有一例的存活期超过2个月。

其实，托马斯·斯塔兹尔最引人注目的成就是人类肝脏移植。1963年，斯塔兹尔和同事实施了第一例人类肝脏移植，但是没有获得成功。4年后，他们才取得了同种异体肝移植的成功。在此期间，斯塔兹尔并没有放弃异种器官移植的研究，他和同事多次将狒狒的肝脏移植给肝病患者，可惜患者的存活时间均没有超过10天。在20世纪90年代，斯塔兹尔采用新的免疫抑制剂又开展了几次异种肝脏移植，肝脏供体包括黑猩猩和狒狒。其中，一个患者接受了狒狒的肝脏之后，竟然存活了70天，创造了异种肝脏移植存活时间的最长纪录。

最早开展异种心脏移植的科学家也非泛泛之辈。1963年，美国医生詹姆斯·哈迪成功实施了世界上第一例人类肺脏移植，尽管患者只存活了18天。受到凯斯·雷姆茨马试验结果的激励，1964年，哈迪进行了第一次异种心脏移植，心脏供体来自一头黑猩猩。但是由于严重的免疫排斥反应，患者术后不到2个小时就去世了。之后，又有医生进行了几次异种心脏移植手术，供体有黑猩猩、狒狒、绵羊和猪，患者存活时间大多不超过1天。只有1984年，美国医生伦纳德·贝利将狒狒心脏移植到一名罹患左心发育不全综合征的新生女婴体内，该患儿存活了20天。

可见，这些早期的异种器官移植手术大多是著名的器官移植专家亲自操刀，他们在器官短缺、患者病情严重的前提下，对不幸的患者进行了理性而科学的探索。虽然这些患者最终都难逃厄运，但他们却用生命的代价将异种器官移植研究带入了科学的正道。

科学正道

这些实验性异种器官移植手术让科学家们日益清醒：免疫排斥仍然是器官移植最大的障碍，且异种器官间的免疫排斥反应要比同种异体器官间的排斥大得多。从20世纪90年代中期开始，医生们再没有贸然开展异种器官移植人体试验。如果不采取更科学的新措施，免疫排斥将是异种器官移植难以逾越的障碍，异种器官移植将永远只是神话。

当然，科学的问题自有科学的解决之道。一些有科学素养和探索精神的医生和一些对异种器官移植感兴趣的科学家走到了一起，在对异种器官移植失败的原因进行了认真研究与分析之后，他们逐渐认识到，异种器官移植要成功，患者需要经受住超急性排斥反应、急性血管性排斥反应和细胞排斥反应等多重考验，因为不同物种之间存在天然的隔阂，移植受体将竭尽所能，不让移植物在自己的地盘“落地生根”。经进一步分析发现，不同动物的细胞表面都存在特殊的蛋白分子，这些蛋白分子是免疫系统区分“敌”“我”的主要标志物，然而这一原本生物体对抗病原微生物的重要防御机制，此时却变成了异种器官移植的主要障碍。

免疫抑制剂可以通过降低免疫系统的敏感性，让患者机体能容纳外来的移植物，但异种器官移植要成功，免疫抑制剂已不够用。随着基因修饰技术的兴起，科学家突然眼前一亮，如果利用基因修饰技术，将器官供体动物的细胞改造得接近人类细胞，或许有望躲过人体免疫系统的攻击。

由于猪的器官结构、功能和代谢特点都与人类相近，且猪的繁殖能力强、饲养方便，也没有灵长类动物所面临的伦理争议，因此被科学家选为异种移植器官供体动物的首席代表。

新千年伊始，德国科学家率先将人类特异基因转入猪细胞，培育出异种器官移植用转基因猪。2年后，美国科学家在《科学》杂志上宣布，他们利用基因敲除技术，成功将猪细胞中最容易引起异种免疫排斥反应的蛋白分子破坏了。这项研究也宣告异种器官移植将成为主流的生命科学研究领域之一。自此，科学家不断用基因修饰技术，将人体基因转入猪细胞，同时将猪引发异种免疫排斥反应的特异基因破坏掉，培育出专供异种器官移植的基因工程猪。

得到这种基因工程猪之后，科学家们没有贸然将这些猪的器官移植到人体，而是建立和遵循异种器官移植的新规则，即在临床试验之前，必须先在灵长类动物身上开展临床前试验。截至2019年8月底，科学家已将基因工程猪的器官移植到黑猩猩、狒狒或猴子等灵长类动物身上，发现这种嵌合动物存活时间正在不断延长。其中，肾脏移植的动物模型最长可存活405天，肝脏移植的存活时间最长可超200天，异位心脏移植的可存活900天以上，同位心脏移植的则活不到60天。而眼角膜、神经元和胰岛细胞的移植動物均可存活1年以上。

随着移植的异种器官存活时间不断增加，科学家重启异种器官移植临床试验也为期不远了，获得新生的人兽嵌合体也将越来越多。