Hsp90 作为肿瘤或癌症药物靶点的研究进展

薛文池　李笑　曹顺道　王泽茜　贺春霞

【摘 要】热休克蛋白90（ Heat shock protein 90，HSP90） 是在遗传上有高度保守的HSP 成员之一。Hsp90作为一种分子伴侣，在其底物蛋白进行正确折叠中起到重要作用，而研究发现，HSP90 的底物蛋白在肿瘤中存在高表达，如C-Met，AKT等，HSP90 与肿瘤细胞的一系列生物学行为有密切的联系，进而成为开发肿瘤药物的新型靶点。因此对Hsp90 的深入研究，可以促进对肿瘤的进一步探索，具有十分重要的临床意义。

【关键词】热休克蛋白90;药物靶点;抗肿瘤

中图分类号： TQ460.6-18 文献标识码： A 文章编号： 2095-2457（2019）15-0198-002

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2019.15.094

Research Progress of Hsp90 as a Target for Cancer or Cancer Drugs

XUE Wen-chi LI Xiao CAO Shun-dao WANG Ze-qian HE Chun-xia

（Xian Medical University，Xian Shaanxi 710021，China）

【Abstract】Heat shock protein 90 （HSP90） is one of the genetically highly conserved HSP members. As a molecular chaperone， Hsp90 plays an important role in assisting its substrate proteins to fold correctly. Studies have found that the substrate protein of HSP90 is highly expressed in tumors， such as C-Met， AKT， etc. HSP90 has been related to series biological behaviors oftumor cells are closely， which in turn become a new drug target in the area of oncology drug development. Therefore， intensive research on HSP90 will promote further exploration of tumors， which has very important clinical significance.

【Key words】Heat shock protein 90; Drug target; Anti-tumor

0 前言

癌症是全球范围内影响人类生命健康的主要疾病之一。在我国，癌症发生率和死亡率持续攀升。现阶段，药物学家已经在分子水平上对肿瘤的发生和发展有一定的了解。热休克蛋白（heat shock proteins，HSPs）是身体在应激状态下合成的一类蛋白质[1]。根据最新发现，Hsp90 在细胞中的含量大约为总蛋白含量的1%～2%，同时发现Hsp90 在肿瘤细胞中蛋白正确折叠与构象成熟发挥及其重要的作用，发现在胃癌、乳腺癌、鼻咽癌等肿瘤组织中高度表达，因此成为肿瘤药物靶点的重要靶标之一。

1 Hsp90 的结构介绍

Hsp90 的结构主要以α-α和β-β同源二聚体的形式存在于细胞浆内，每两个单体组成一个同源二聚体[2]。单体包括三个结构区域，分别为N-端、M-端中间域和C-端结构域。人类Hsp90 主要由4种亚型组成，分别为Hsp90α亚型、Hsp90β亚型、TRAP1亚型和Grp94亚型。

2 Hsp90在肿瘤靶向中的进展

2.1 Hsp90 靶向抑制剂P7与三阴性乳腺癌

三阴性乳腺癌（TNBCs）是最具争议的女性恶性肿瘤之一[3]。范姝婕等人[4]发现Hsp90 靶向抑制剂P7与多西紫杉醇DTX 联合干预48h后，凋亡相关蛋白 Bcl-2与Bax表达量的比值有明显下调，此研究表明P7与多西紫杉醇联合使用可能对肿瘤细胞的存活具有一定的协同作用，检测发现对细胞的凋亡率为60.6%，相比于多西紫杉醇单药组活性更高。

2.2 Hsp90与胃癌

胃癌是危害我国人民健康的重大疾病之一，发病率位于常见致死癌症的第2位[5]。研究发现，Hsp90在胃癌的发生与转移中有重要作用。胃癌组织中Hsp90的阳性率与正常黏膜组织相比显著增高。胃癌组织中Hsp90的阳性率与肿瘤分化的程度、侵犯的深度和淋巴结是否转移及TNM分期相关[6]。

2.3 Hsp90与鼻咽癌

鼻咽癌在全世界的发病率并不高，但有地域分布特点，其具有强侵袭性，常出现远处转移，从而危及患者生命安全，进而导致死亡等情况的发生[7]。龚永谦等人[8]发现患者组的Hsp90阳性表达率82.76%比正常组26.67%显著增高，并发现蛋白表达阳性患者N2～N3分期患者百分比、T3～T4分期患者百分比和LVD均高于相应阴性患者，差异存在统计学意义（P<0.05）。

2.4 Hsp90与肺癌

肺癌多年占据我国恶性肿瘤死亡首位，具有死亡率较高、预后性较差、且发病年龄趋于年轻。研究人员通过血清肿瘤标志物联合Ki-67和Hsp90α 进而检测肺癌。结果发现[9]肺癌组患者Hsp90α 表达水平和阳性率均高于對照组，差异存在统计学意义（P<0.05）.从而得出血清肿瘤标志物联合Hsp90α 检测肺癌的检出率相比于单一指标高。

2.5 Hsp90与肝癌

原发性肝癌是继肺癌和胃癌之后的全球范围内的第三大恶性肿瘤。常见的是肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC），发病率占总发病率的90%[10]。研究人员发现[11]，肝癌的发生风险与Hsp90 rs8005905与rs3742429的基因多态性之间存在差异性。推测出Hsp90 可能是通过SIRT3的表达而实现的对肝癌细胞增殖、侵袭以及转移过程的促进作用。

2.6 Hsp90与食管鳞癌及食管胃交界部腺癌

食管癌是一种常见的恶性消化道肿瘤。在我国，食管癌在男性患者中的发病率居恶性肿瘤第4位，女性在第7位[12]。刘世全[13]等人发现食管鳞癌及食管胃交界部腺癌组织中的Hsp90的阳性表达率均高于对照组，并发现在组织中EGFR与Hsp90的表达成相关性，且结果提示Hsp90与肿瘤患者的预后有关。

3 总结与展望

Hsp90在肿瘤发生发展中发挥重要作用，因而成为备受关注的抗肿瘤药物靶标以及抗肿瘤新药研发的热点领域。在近些年来的研究中，有一部分已经获得了比较理想的效果，但是在Hsp90不同亚型的不同疗效，临床试验中的具体的治疗方案，Hsp90的结构高度同源性等问题仍需要进一步研究。总之，虽然在Hsp90的研究中仍然有未知的地方，但相信在随着研究的进行，Hsp90在肿瘤的发生、发展和转移过程中发挥的作用将进一步明确。

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