神秘的脑细胞间隙

郑颖璠

人们对自己的大脑一直充满好奇。

进入20世纪80年代以后，随着生物医学的快速发展，更多的科学家将目光投向了最富有挑战性的科研课题——大脑。中国、美国、日本和一些欧洲国家先后制订了自己的脑科学研究计划，美国10年的预期研究投入甚至高达45亿美元。人们期待着揭开大脑的秘密，了解意识是如何产生的，找到智慧产生的根源，更重要的是让我们有更多方法应对大脑的各种疾病，比如脑卒中、阿尔茨海默病、帕金森等。然而，这条研究道路异常艰辛。

血脑屏障，让药物对大脑束手无策

一方面是神经网络错综复杂。人类大脑约有860亿个神经细胞，每个神经细胞会与若干个其他神经细胞发生联系。研究神经活动必然要弄清这海量的联系，谈何容易。同时，不同部位的神经细胞，即便结构相似，却控制着完全不同的感觉、行为、意识和情绪。即便是如今最先进的计算机，也无法模拟神经元的活动。另一方面，大脑格外娇嫩，缺血缺氧5分钟左右，神经元就会出现不可逆的死亡。而死亡的脑细胞对于神经活动的研究自然是没什么价值的。当然，自然进化让我们娇嫩而宝贵的大脑获得了重重保护，不仅有外在坚硬的颅骨，更有隐秘的血脑屏障，后者使得大脑在机体遭受由血管带入的外来细菌病毒等侵扰的时候，总能安然“置身事外”。恰恰也是这个血脑屏障，让很多吃到嘴里或打到血管中的治疗药物，被排挤在屏障之外，仅很少量能到达大脑。

对于如今常见的脑科疾病而言，人们最迫切要做到的就是保护神经细胞，帮它们自我修复，让患者恢复功能。从几十年前开始，世界各国的科学家就纷纷开始寻找可能的神经保护药。从最基础的化学分子式到细胞实验、动物实验，在几百个备选药物中，最终有51种过关斩将顺利进入临床试验。然而，它们一个接一个地失败了，尤其是在2009年～2011年的两年间，最后几个希望之星相继陨落，参与研发的各大知名药厂纷纷宣布放弃。几百个备选药物、几千份科学报告、几千亿美元的投入最终化为泡影。我们能保护肌肉、保护骨骼、保护血管，为什么就不能保护神经元呢？

用常规药量的1/800实现了常规药量6倍的效果

北京大学韩鸿宾团队从1993年开始一直专注大脑的研究，与大多数学者不同，他更为关注的是大脑中看似并不重要的脑细胞外间隙。

大脑中的神经元和神经胶质细胞，加上脑内的血管成分，总共占据脑容量的80%左右，剩下的那15%～20%并没有细胞实质的部分就是脑细胞外间隙。从1950年至今近70年间，海量的神经科学文献中，提及这个空间的寥寥无几。可以说人们对神经细胞和神经网络生存的微环境的了解远不如神经细胞本身。

2012年，韩鸿宾团队将一个已经“夭折”的神经保护药胞二磷胆碱，通过大脑微创手术，注入到中风大鼠病灶部位的脑细胞间隙，仅用常规药量的1/800就实现了6倍于常规治疗的保护效果。这个耗资几亿美金宣告失败的神经保护药被成功“救活”，其他药物似乎也有了新的希望。那么，脑细胞间隙到底有什么神奇之处呢？

脑细胞外间隙是存在于大脑细胞和细胞之间、细胞和血管之间的不规则的结构空间。此空间大小是以纳米为计算尺度，其间充盈着能够缓慢流动的组织间液，它为脑细胞提供工作和生存的直接微环境，同时也是神经保护药物发挥作用的必经之路。

想看到脑细胞外间隙中药物分子运动的规律并不容易，因为现有的技术方法只能探及脑皮层的浅表区域，对脑深部广阔区域的细胞外间隙乃至其内部承载的类淋巴组织液的引流途径只能“望洋兴叹”。因此，研发可以探及深部，甚至全脑细胞微环境的活体分析方法就成为了解决问题的关键。换句话说，为了描画脑细胞外间隙活动的图谱，韩鸿宾教授首先要自己研制出新型超微结构的“探测器” 或者“显微镜”，包括从探测器的整体设计、信号源合成，到数学建模，再到信号采集、信号处理分析、计算和成像可视化。这个“探测器”涉及信息科学、数学、化学、计算机、药学等多个领域。

韓鸿宾请来了北京大学科维理天文与天体物理研究所和北京应用物理与计算数学研究所的教授，带领跨学科团队整整攻关了8年多的时间，终于研制出了他们想要的“探测系统”——活体超微结构成像分析仪。在新型成像方法和仪器的帮助下，脑细胞外间隙的奇妙世界终于慢慢展现出来。

探索脑细胞外间隙的新发现

以往的科学家认为，脑细胞外间隙是四通八达的。但应用韩教授团队的新仪器却发现，脑神经网络工作和生活的这个超微空间并不是高度通联的，而是存在分区现象。各分区内药物分子的运动方向和去处也各不相同，且不同分区内的分子彼此不会发生沟通。而大脑正是依靠这种分区避免了不同功能区域之间的相互干扰，并维持脑内微环境的稳定。比如，脑深部类淋巴组织液在脑深部产生后，会缓慢地向大脑浅表皮层区转运，再通过硬膜上的淋巴结构回流入全身的淋巴系统。

上述的科学研究不仅揭秘了脑科学界以往脑内类淋巴组织液引流途径的未解之谜，而且，也发现了脑细胞的新功能。脑细胞中有一种少突胶质细胞，它缠绕脑细胞伸出的轴突，形成了神经细胞的外衣——髓鞘。以往脑科学界认为髓鞘的电阻特性会促进脑电的传导活动。韩教授团队探测脑ECS的时候，发现了髓鞘还能负责和规范细胞外间隙内分子的扩散和转运方向，引导脑深部组织间液有组织、有纪律的流动，就像神经细胞的“外衣”一样。这就是为什么在老年人以及某些神经系统疾病患者中，髓鞘结构发生退变和破坏，使脑内不同分区内微环境的稳定性受到影响，脑神经细胞的工作环境发生异常，最终神经细胞的功能出现继发的紊乱。这个发现对于研究髓鞘脱失相关脑病的科学家来说是个很好的启发。对外科医生而言，它提示在各种神经外科治疗中，要关注病灶，也要避免破坏大脑中隐形的分区。

在我们动脑筋想问题的时候，脑深部组织间液的流动也会发生改变。在实验动物中，当某一部分神经兴奋时，局部的胶质细胞会自我膨胀，并挤占脑细胞外间隙的空间，使组织间液流动更为缓慢甚至停滞，直到神经兴奋消失，组织液才会再次缓慢向外流动，并将脑深部神经细胞的代谢产物运送出去。由此看来，张弛有度、劳逸结合才是真正的科学用脑。

细胞外间隙，为医生提供了一个全新的给药途径，依据脑深部细胞外间隙内药物分子的运动规律，未来的神经外科医生或许能够针对病变位置制定出更为精准、微创、高效及个体化的治疗方案，用更少剂量的药物直达患处，修复神经。

另辟蹊径，揭秘脑内未知空间;枯木逢春，药物研发重获新生。