四妙勇安汤研究进展

郑 亮， 王梦月， 陈 钟， 李晓波∗

（1.上海交通大学药学院，上海200240；2.神威药业集团有限公司，河北 石家庄051430）

四妙勇安汤是治疗热毒炽盛之脱疽的经典名方，始载于汉代《华佗神医秘传》，后收载于清代医家鲍相敖所著《验方新编》 中。该方由金银花、玄参、当归、甘草4 味药组成，方中金银花尤善清热解毒而治痈疽，重用为君药；玄参长于清热凉血，泻火解毒，助金银花发挥解毒之效；当归养血活血，化瘀止痛，合玄参养血滋阴而生新，共为臣药；甘草生用，既清热解毒，又调和诸药，为佐使药，全方合用，具有清热解毒，活血止痛的功效［1］。临床常用其治疗血栓闭塞性脉管炎、冠状动脉粥样硬化性心脏病、动脉硬化性闭塞症、糖尿病并发症、痛风性关节炎等疾病。本文对四妙勇安汤的化学成分、药理作用及临床研究进行综述，以期为该方深入研究及合理应用提供参考。

1 化学成分

四妙勇安汤中金银花、玄参、当归、甘草均为常用药，方中单味药的化学成分研究报道较多，但鲜有四妙勇安汤的相关报道。已有研究表明，四妙勇安汤水煎液主要含有环烯醚萜类、黄酮类、苯丙素类、有机酸类等多种成分，目前已从中鉴定出29 个化合物，见表1。

表1 四妙勇安汤化学成分及来源

2 药理作用

脱疽是发于四肢末端，以疼痛、坏疽，甚者趾（指）节脱落为主要症候的一种慢性周围血管疾病，现代医学中的血栓闭塞性脉管炎、动脉硬化性闭塞症、糖尿病大血管病变等均属该范畴［8］。研究表明，四妙勇安汤主要是通过抗炎、抗氧化应激、调节血脂、改善血液流变学等作用，对血管性疾病起到治疗作用。

2.1 抗炎 四妙勇安汤对血栓闭塞性脉管炎、动脉粥样硬化炎性反应、痛风性关节炎、类风湿性关节炎等炎症性疾病具有良好的治疗作用，能从多靶点、多途径抑制或减轻炎性反应。

2.1.1 对渗出性炎症的影响 四妙勇安汤能显著减轻二甲苯诱导小鼠耳廓肿胀及角叉菜胶、蛋清诱导小鼠足跖肿胀，抑制醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增高，而且其抗炎作用不依赖于垂体-肾上腺系统，即对炎症早期血管通透性增高、渗出和水肿有明显抑制作用［9］。其中，复方大孔树脂50%醇洗液部位、三氯甲烷萃取部位是其抗渗出性炎症的有效部位［10-11］。

2.1.2 对血栓闭塞性脉管炎的影响 四妙勇安汤能降低大鼠血浆中白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNFα）、C 反应蛋白（CRP）、血栓素B2（TXB2） 含有量，增加一氧化氮（NO）、6-酮-前列腺素F1α（6-K-PGF1α） 含有量，其作用机制可能是抑制炎症介质的浸润，并与维持血浆中前列环素I2（PGI2）、血栓素A2（TXA2） 平衡功能相关［12］。

2.1.3 对动脉粥样硬化炎性反应的影响 体外实验表明，该方四妙勇安汤能抑制脂多糖（LPS） 诱导小鼠巨噬细胞系RAW264.7 细胞的基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1） 的表达［13］，其含药血清能抑制LPS诱导小鼠腹腔巨噬细胞Toll 样受体4（TLR4）、髓样分化因子88（MyD88） 依赖性信号转导通路，以及下游炎性因子TNF-α、IL-6 释放，从而发挥抗炎作用［14］，这可能是该方抗动脉粥样硬化及免疫炎症性疾病的作用机制之一。体内实验表明，四妙勇安汤能降低主动脉粥样硬化斑块模型家兔血清IL-1、TNF-α、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1） 等炎症介质水平，其作用机制与抑制核因子-κB（NF-κB） 激活有关［15］；也能升高动脉粥样硬化模型大鼠血清IL-10、降低主动脉细胞因子信号抑制剂1（SOCS1） mRNA 和SOCS3 mRNA 表达，表明其抗炎机制还与调节SOCS1 和SOCS3 表达有关［16］。

2.1.4 对痛风性关节炎、类风湿性关节炎的影响 四妙勇安汤对单钠尿酸盐致急性痛风性关节炎大鼠具有显著治疗作用，其作用机制与抑制血清巨噬细胞移动抑制因子（MIF）、IL-1β、TNF-α 的释放有关［17］；也能显著下调Ⅱ型胶原诱导类风湿性关节炎大鼠体内IL-6、IL-17、TNF-α 的mRNA 转录水平及蛋白表达，从而减轻自身免疫反应、缓解类风湿性关节炎症状［18］。

2.1.5 对腹主动脉瘤的影响 四妙勇安汤能通过抗炎作用抑制模型大鼠实验性腹主动脉瘤生长，其主要机制为抑制炎症反应相关基因MCP-1 的表达，减少动脉壁炎性细胞浸润，减弱具有降解动脉壁弹力蛋白的MMP-2 的基因表达，减轻动脉壁弹力纤维的损伤［19］。

2.2 抗氧化应激 氧化应激直接或间接参与了血管性疾病发生、发展多种病理生理过程。研究表明，四妙勇安汤能降低动脉粥样硬化模型大鼠血清黄嘌呤氧化酶（XOD） 水平，提高谷胱甘肽过氧化物酶 （GSH）、一氧化氮合酶（NOS）、 总 抗 氧 化 能 力 （T-AOC）、 超 氧 化 物 歧 化 酶（SOD） 水平，以提升机体抗氧化能力，保护血管内皮，从而防止动脉粥样硬化的发生［20］。采用主动脉粥样硬化斑块模型家兔对四妙勇安汤抗氧化应激及炎症反应机制进行深入研究，发现四妙勇安汤能明显下调氧自由基激活转录调控子NF-κB 的表达，减少丙二醛（MDA） 的生成，从而减轻脂质过氧化损伤，表明四妙勇安汤抑制氧化应激反应及炎症反应的机制可能是通过抑制NF-κB 激活实现的［21］。

2.3 调节血脂 血脂异常是动脉粥样硬化、血栓闭塞性脉管炎等血管性疾病重要的致病因素。四妙勇安汤具有良好的调节血脂效果，这可能是其改善动脉粥样硬化症、血栓闭塞性脉管炎的机制之一，能降低动脉粥样硬化模型动物血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL） 水平，并对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C） 的影响优于阳性药普罗布考［22-23］；也能升高血栓闭塞性脉管炎模型大鼠血浆高密度脂蛋白（HDL）、降低TC、甘油三酯（TG）、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）［24］。四妙勇安汤与降脂药辛伐他汀比较，两者均能降低动脉粥样硬化易损斑块模型家兔TG、LDL-C，而在减少斑块内脂肪含有量、增加肌动蛋白含有量、降低血清和斑块MMP-9 表达方面，前者明显优于后者［25］。

2.4 调节血管新生 血管新生对于心血管疾病的影响不一，在动脉粥样硬化中，由于血管新生能引起斑块增生、血管平滑肌细胞增殖等作用，会促使动脉粥样硬化的加重；但对于冠状动脉硬化性心脏病，血管新生却能因为增加缺血区血管，从而改善疾病［26］。一方面，四妙勇安汤能抑制外膜滋养血管新生，改善动脉粥样硬化，Apelin 是一种强效的血管生成因子和细胞分裂素，可通过激活APJ 受体促进血管新生与重构，Apelin-APJ 系统在胚胎血管发育及成年后的血管新生中起着重要作用［27］。李萌等［28］以滋养血管新生为切入点，采用载脂蛋白E（ApoE） 基因缺陷小鼠探讨四妙勇安汤稳定动脉粥样硬化易损斑块的机制，发现它可通过调节HIF-1α-Apelin／APJ 信号通路，抑制滋养血管新生，从而稳定易损斑块。另一方面，四妙勇安汤可能具有促进缺血区血管新生的作用，王筠等［29］发现10%四妙勇安汤含药血清能在体外促进人脐静脉内皮细胞ECV304 DNA 合成，加快细胞周期进程，从而对其增殖起到促进的作用，可用于冠心病等缺血性疾病的治疗；也可能具有促进新生血管生成和修复缺血损伤组织的作用，但对心血管疾病中血管新生的双向调节机制有待进一步验证与阐释。

另外，四妙勇安汤可通过促进病变部位血管新生从而改善糖尿病血管并发症。Wnt 信号通路具有调控皮肤发育、促进创面血管新生及上皮重塑等功能，为皮肤伤口愈合相关通路之一，β-catenin 是该通路重要蛋白质之一，Wnt／βcatenin 通路下调可能导致糖尿病溃疡的难愈［30］。四妙勇安汤可能通过调节Wnt／β-catenin 信号通路促进糖尿病溃疡模型大鼠创面血管新生，从而加速糖尿病溃疡愈合［31］。激活PI3K／Akt 信号系统及阻断p38MAPK 信号通路是保护糖尿病人免受或减轻大血管病变困扰的重要治疗靶点，四妙勇安汤能改善糖尿病下肢缺血模型大鼠血运重建过程，增加血管新生速度，其作用机制可能是通过上调Akt 蛋白表达、下调p38MAPK 蛋白表达实现的［32］。

2.5 保护血管内皮 血管内皮损伤及功能缺失是血管性疾病的病理基础。体外实验表明，四妙勇安汤50%醇提物对过氧化氢损伤的人脐静脉内皮细胞ECV304 具有保护作用，其作用机制与加快细胞周期进程、降低细胞凋亡率、降低血管紧张素转换酶（ACE） 和内皮素（ET） 含有量、增加内皮型一氧化氮合酶（eNOS） 活性有关［33］。体内实验表明，四妙勇安汤能显著降低糖尿病大鼠血管并发症模型血浆内皮细胞素-1（ET-1）、TNF-α 含有量，升高血浆NO 含有量，降低PKC 通路及氧化应激所介导的TNF-α 诱导的血管细胞间黏附因子（sVCAM） 高表达，抑制单核细胞向血管内皮黏附，与阳性药罗格列酮相比，能更有效保护血管内皮功能，阻滞或延缓糖尿病动脉粥样硬化的发展，降低糖尿病大鼠血管并发症风险［34］。

2.6 抗凝、抑制血栓形成、改善血液流变学 采用小鼠毛细玻管法、尾出血凝血时间法、大鼠动-静脉血栓形成法、体外血浆复钙时间和凝血酶原时间对四妙勇安汤抗凝、抗血栓作用进行研究，发现其灌胃给药后可显著延长小鼠尾出血时间和毛细玻管凝血时间，明显抑制大鼠血栓形成；体外给药还可延长血浆复钙时间和血浆凝血酶原时间［35］。同时，该方还能显著降低血栓闭塞性脉管炎模型大鼠全血黏度（高、中、低切） 及血沉值，改善血液流变学［24］，进一步证实临床上应用四妙勇安汤治疗血管性疾病的合理性。

2.7 其他作用 四妙勇安汤能降低代谢综合征大鼠模型的空腹胰岛素及胰岛素抵抗指数，具有改善胰岛素抵抗的作用［36］；对高血压模型大鼠具有降低血压、改善血管重构作用，其机制可能与其抑制冠状动脉单核巨噬细胞抗原-1（ED-1） 的抗炎作用和抑制增殖细胞核抗原（PCNA） 的抗增殖作用相关［37］；对CCl4、强的松龙引起的肝损伤均有明显保护作用，能降低肝损伤模型小鼠血清中谷丙转氮酶（SGPT） 含有量，但体外实验表明该方不能直接抑制SGPT活性，表明其保肝机理可能与SGPT 合成途径有关［38］。

3 临床应用

目前，临床上早已突破四妙勇安汤仅为外科脱疽专用药的思路，广泛应用于心血管、内分泌、皮肤疾病等。

3.1 心血管疾病

3.1.1 血栓闭塞性脉管炎 四妙勇安汤是治疗血栓闭塞性脉管炎的经典方，随证加减，对血栓闭塞性脉管炎各型、各期患者，均有一定的疗效。彭连双等［39］应用四妙勇安汤加减对61 例血栓闭塞性脉管炎患者进行辨证治疗，总有效率达95.1%，平均疗程12 d；黄群等［40］观察四妙勇安汤联合西药（前列地尔、盐酸布桂嗪） 治疗血栓闭塞性脉管炎的临床疗效，发现联合用药有效率优于单用西药，而且最大行走距离的增加和踝肱指数的提高均更显著。

3.1.2 冠状动脉粥样硬化性心脏病 临床上以四妙勇安汤作为基础方，随证加减，广泛用于冠心病的治疗，取得较好疗效。褚连军等［41］采用四妙勇安汤加减治疗冠心病120例，总有效率达95%，随访1 年以上，个别患者病情复发，使用原方治疗后仍获满意疗效；朱庆松［42］、王未寒等［43］分别观察了四妙勇安汤联合枳实薤白桂枝汤和四妙勇安汤联合丹参饮治疗冠心病的临床疗效，均获得了理想的效果。

3.1.3 下肢动脉硬化性闭塞症 下肢动脉硬化性闭塞症是多发于中老年人的外周血管性疾病之一，具有高致残率和致死率，四妙勇安汤联合西药可延缓动脉粥样硬化进展或减轻其程度，明显改善患者临床症状。关力［44］、石晓明等［45］分别应用四妙勇安汤联合西药前列地尔和法舒地尔，观察其对下肢动脉硬化闭塞症的临床疗效，发现联合用药有效率均优于单用西药。

3.1.4 下肢静脉血栓 下肢静脉血栓是一种常见的脑血管病并发症，临床上应用四妙勇安汤联合西药治疗该疾病疗效显著。何世林等［46］比较加味四妙勇安汤联合西药治疗出血性卒中并下肢静脉栓疾病的临床疗效，发现联合用药从第7 天起各项凝血功能指标均有不同程度改善，而且颅内出血灶稳定，黏膜、皮肤无出血现象，表明该方法治疗出血性卒中并下肢静脉血栓安全有效，不良反应少。

3.2 内分泌疾病

3.2.1 糖尿病并发症 糖尿病患者长期碳水化合物、脂肪、蛋白质代谢紊乱，易导致系列并发症，如糖尿病足、糖尿病大血管病变、糖尿病溃疡、糖尿病周围神经病变等，在控制血糖、饮食基础上应用四妙勇安汤治疗糖尿病并发症时临床效果显著。黎敏姬等［47］比较四妙勇安汤联合西医疗法（控制血糖、抗感染治疗） 治疗糖尿病足的临床疗效，发现联合用药足背动脉血流量明显高于单用西医疗法，总有效率也更高。旋宝泰［48］比较四妙勇安汤加味和西洛他唑片治疗2 型糖尿病大血管病变患者的疗效，发现治疗后2 组踝肱指数、NO 均高于治疗前，ET-1 低于治疗前，作用相当。冯蕾等［49］在控制饮食、服用降血糖西药基础上，观察六味地黄合四妙勇安汤治疗糖尿病周围神经病变的疗效，发现神经传感速度恢复明显，患者症状总积分得到显著改善。

3.2.2 痛风及痛风性关节炎 於忠良等［50］以别嘌醇、秋水仙碱为对照组，四妙勇安汤为治疗组，观察四妙勇安汤治疗痛风与抗痛风药疗效，发现连续治疗12 周后治疗组血尿酸改善优于对照组，并且2 组有效率相当；汪德芬等［51］应用四妙勇安汤联合秋水仙碱等西医疗法治疗急性痛风性关节炎，取得了满意的效果。

3.3 皮肤疾病 四妙勇安汤对于慢性皮肤溃疡、带状疱疹等皮肤疾病均有一定的疗效。安虎等［52］应用加味四妙勇安汤内服结合美宝湿润烧伤膏外敷治疗慢性皮肤溃疡46 例，总有效率达97.8%，而且复发率低；金锡蓉等［53］以五苓散合四妙勇安汤为治疗组，口服阿昔洛韦片并外敷阿昔洛韦软膏治疗为对照组，发现治疗组治疗带状疱疹有效率高于对照组，同时无明显副作用。

3.4 其他 四妙勇安汤在临床上还被应用于其他多种疾病，如病毒性心肌炎、颈动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺疾病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、急性胰腺炎、过敏性紫癜等。上述疾病虽然临床表现各异，病位不同，但按中医辨证均属热毒蕴结，血行不畅，阴分耗伤，故同选四妙勇安汤以清热解毒，养阴散结，活血止痛，达到“异病同治” 之效［54］。

4 结语与展望

目前，对四妙勇安汤中化学成分的研究较为薄弱，并且与药理作用相对独立，其药效物质基础有待阐明。虽然近年来对该方药理作用研究取得了一些进展，但复方作用机制（如改善胰岛素抵抗等作用） 尚未阐述清楚，而且临床治疗大多采用加减划裁或中西医结合，其用药合理性、安全性还有待进一步探讨。

鉴于四妙勇安汤成分复杂、功效多样、临床应用广泛，本文认为今后研究可从某一病或某一症切入，建立相关动物模型，以相关药效指标为导向，对全方及其提取部位进行活性追踪，同时利用HPLC-MS 等技术分析鉴定入血成分，进一步发掘药效组分／成分。对于该方作用机制的研究，可应用网络药理学，通过构建有效组分／成分-作用靶点-信号通路-疾病的多层次网络模型，揭示其核心分子靶点和药效生物网络，并结合体外／体内实验进行靶点验证，从而阐明其作用机制。此外，还应积极研究中西药物联用的作用机制，进一步丰富中西医结合治疗的内涵，实现临床合理、安全用药。