痰热清注射液治疗甲型流感的Meta 分析

张 玲， 马万强， 梅 波， 高俊峰， 刘中洋∗

（1.锦州医科大学，中国人民解放军联勤保障部队第九六七医院研究生培养基地，辽宁 大连116021；2.中国人民解放军联勤保障部队第九六七医院，辽宁 大连116021）

流感是由流感病毒引起的严重危害人类健康的急性呼吸道传染性疾病，起病急骤，临床症状重，传染性强，并发症多，死亡率高，流感季节性流行时每年都会导致5%～15%的人感染，造成约500万人住院，其中20～30 万人死亡［1-2］。流感患者主要有甲型流感病毒中的H1N1、H3N2 亚型，以及乙型流感病毒中的Yamagata、Victoria 系［3］，目前针对前者治疗主要是抗病毒药物，但随着流感病毒菌株的变异和耐药，常规药物临床疗效不理想。

痰热清注射液作为新一代中药制剂，主要成分有山羊角、熊胆粉、黄芩、连翘、金银花，具有抗炎镇惊、清热解毒、抑菌化痰功效，被广泛应用于临床，在国家重大疫情防治中发挥了良好的作用。但目前痰热清注射液治疗甲型流感的临床研究尚缺乏循证医学证据，故本研究对该制剂治疗甲型流感进行Meta 分析，以期为我国流感变异研究及耐药治疗提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 检索清华同方、维普、CNKI、万方、PubMed、 ScienceDirect 等 数 据 库， 时 限 为2010 年1 月至2018 年10 月，中文检索词为痰热清注射液、痰热清、流感、甲型流感，英文检索词为Tanreqing Injection、Influenza A、H1N1、The flu。

1.2 研究类型 公开发表的中英文随机对照试验，是否提及盲法和具体随机分配方法不限。

1.3 研究对象 符合甲型流感诊断标准，临床表现为流感样症状，有发热、鼻塞、流涕、咳嗽、咽痛、头痛、肌痛、乏力、呕吐和（或） 腹泻、舌红苔黄、脉数，可进展为急性支气管炎、肺炎表现的患者，参照2018 年国家卫计委发布的《流行性感冒诊疗方案》［3］和卫生部《甲型H1N1 流感诊疗方案（2010 版） 》［4］甲型H1N1 流感病例的诊断标准。

1.4 干预措施 试验组患者静脉注射痰热清注射液联合抗病毒药物，对照组仅用抗病毒药物。2 组对症治疗方案相同，给药剂量、疗程不限。

1.5 结局指标 临床治疗有效率；咳嗽时间；退热时间；住院时间；不良反应发生率。根据相关文献将疗效分为显效、 有效和无效， 总有效率=［ （显效例数+有效例数） ／总例数］ ×100%。

1.6 排除标准 研究对象和干预措施不符合上述标准；未设立对照组或仅有自身对照；重复发表或同一人群的重复研究文献；基础研究或动物实验；综述及不能获取全文的文章。

1.7 文献筛选及资料提取 剔除重复文献，按照纳入、排除标准，阅读剩余文献的题目和摘要进行初筛，再通读全文进行细筛，最后锁定符合标准的文献。由2 名研究员协作完成，如存在争议性问题，需通过协商或由第3 名研究员协助解决。

1.8 偏倚风险评价 通过Cochrane 偏倚风险评估工具［5］对纳入研究进行评价，包括随机序列产生、分配隐藏、研究员是否采用盲法、结果评估盲法、不完整结果数据、选择性报告、其他偏倚等方面。文献质量评价分为高风险、低风险、不清楚3 种，若上述标准均满足，则该文献偏倚风险最小；如果有一条或多条标准不充分或未知，则其偏倚风险中等：若有一条或多条标准完全不满足，则其偏倚风险很大。

1.9 统计学分析 通过Review Manage 5.3 软件进行处理，通过卡方检验和I2评估研究结果有无异质性，若有（P＞0.05，I2＜50%），则采用固定效应模型进行荟萃分析；若无，则采用随机效应模型进行分析。连续性变量资料采用均数差（MD） 作为效应指标，二分类计数资料则采用相对危险度（RR） 作为效应指标，所有效应均采用95%可信区间（CI） 作为区间估计，P＜0.05 为差异有统计学意义。再采用倒漏斗图对发表偏倚进行分析。

2 结果

2.1 纳入研究基本特征 共得到相关文献180 篇，初筛剔除重复文献后剩余32 篇，进行全文通读分析后，最终有11 篇符合标准［6-16］，均为中文文献；纳入11 个随机对照试验，共877 例患者，其中试验组447 例，对照组430 例。见表1。

2.2 纳入研究质量评价 在11 项研究中，有2项［12，14］对随机方案进行说明， 其余9 项［6-11，13，15-16］均未说明；所有研究均未描述盲法实施、分配隐藏，未明确其他偏倚来源，无选择性报告研究结果；有1 项［13］数据结果不完整。见图1。

2.3 Meta 分析

2.3.1 总有效率 9 项研究［6-7，9-14，16］报道了总有效率， 其中8 项［6-7，9-11，13-14，16］患者为成人， 随机效应模型荟萃分析显示，2 组差异具有统计学意义［RR=1.19，95%CI（1.08，1.30），P=0.000 3］，见图2；1 项［12］患者为儿童，2 组差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3.2 退热时间 7 项研究［7-8，10，12-15］报道了退热时间， 其中5 项［7-8，10，13-14］患者为成人， 2 项［12，15］为儿童，随机效应模型荟萃分析显示，2 组差异具有统计 学 意 义 ［MD=-1.37， 95%CI （-2.15，-0.59），P=0.000 6］。见图3。

表1 纳入研究基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

图1 纳入研究质量评价Fig.1 Quality evaluation of included studies

2.3.3 咳嗽时间 5 项研究［7，10，13-15］报道了咳嗽时间，其中4 项［7，10，13-14］患者为成人，随机效应模型荟萃分析显示，2 组差异具有统计学意义［MD=-1.44，95%CI（-2.80，-0.08），P=0.04］，见图4；1 项研究［15］患者为儿童，试验组咳嗽时间为（3.72±1.64） d， 显著短于对照组的 （6.37±1.56） d（P＜0.05）。

2.3.4 住院时间 4 项研究［8，10，14-15］报道了住院时间，其中3 项［8，10，14］患者为成人，随机效应模型荟萃分析显示，2 组差异具有统计学意义 ［MD=-2.06，95%CI（-3.22， -0.91），P=0.000 5］，见图5；1 项研究［15］患者为儿童，试验组住院时间为（2.88±1.00） d，显著短于对照组的（5.57±1.44） d（P＜0.05）。

图2 总有效率Meta 分析Fig.2 Meta-analysis of total effective rates

图3 退热时间Meta 分析Fig.3 Meta-analysis of defervescence time

图4 咳嗽时间Meta 分析Fig.4 Meta-analysis of cough time

2.4 安全性评价 8 项研究［6，8-10，12-14，16］报道了不良反应，其中1 项［10］试验组有2 例轻微腹泻，1 例出现皮疹，经对症处理后均缓解，未见其他不良反应；1 项［14］试验组有2 例皮疹，予抗过敏药物治疗后消失；1 项［16］试验组不良反应发生率（2%）低于对照组 （3%），但2 组差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.5 发表偏倚 各研究在漏斗两侧呈不对称分布，表明纳入研究存在一定发表偏倚。见图6。

3 讨论

图5 住院时间Meta 分析Fig.5 Meta-analysis of hospitalization time

图6 总有效率漏斗图Fig.6 Funnel plot for total effective rates

流感病毒长期以来是威胁人类健康的病原之一，有甲、乙、丙、丁四型［17］，其中甲型流感病毒根据抗原性不同又分为若干亚型，其毒株变异性强，致病性高，常引起世界大流行，给人民健康和社会稳定造成了严重影响［18］。目前，常用抗病毒药物为神经氨酸酶抑制剂，如奥司他韦、扎那米韦等［19-20］，可竞争性地结合流感病毒中神经氨酸酶的活动位点，从而干扰病毒并从被感染的宿主细胞中释放，减少甲型流感病毒扩散与传播，但由于病毒抗原变异、药物耐药等的问题的存在，其效果往往欠佳。

前期报道，一些中草药在抗流感病毒感染方面已经取得较好的效果［21］。其中，痰热清注射液是国家二类新药，主要成分为黄芩苷、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、连翘甙、绿原酸，具有清热解毒、抑菌抗炎、提高免疫力作用，可降低内毒素血症炎性细胞因子水平，诱生流感病毒感染肺组织α-干扰素的生成，对T、B 淋巴细胞增殖有明显促进作用［22］，与常规抗病毒药物联合应用可干预流感病毒多个发病环节，共同发挥作用。

本研究对痰热清注射液治疗甲型流感进行Meta 分析，发现联合抗病毒药物时可明显提高总有效率，同时缩短咳嗽时间、退热时间、住院时间，患者症状缓解快，临床疗效较好，同时仅3 篇文献报道了不良反应，而且症状较轻，对症处理后均可缓解，表明安全性高。但研究也存在以下不足：纳入文献质量偏低，语种限制为中、英文，可能遗漏了其他语种；样本量偏少，超过100 例的仅3 篇，影响结局指标的分析；部分文献基线信息描述不全；仅2 篇文献报道了具体随机化分组；所有文献均未描述分配隐藏、盲法实施，并无选择性报告研究结果；缺少对研究对象的进一步随访和记录，存在偏倚风险。因此，后续研究仍需高质量、大样本随机对照试验加以证实，以期为今后流感防治提供科学依据。