浅谈医药中间体生产工艺特点及自动控制

刘飞舟

（山东省医药工业设计院，济南 250013）

医药中间体生产属于精细化工，其最终产品是用于医药制剂生产的原料。随着社会发展其生产过程自动化要求越来越高，需要针对其生产特点进行自动控制设计，并需要对自控仪器仪表选型提出要求，医药中间体生产工艺与大型化工生产工艺不同，一般具有小型化、单批次间歇化、多功能化3个特点，下面就针对这几个特点介绍一下其自动化控制系统及仪器仪表选型特点。

1 小型化

小型化的最大特点就是反应釜小，原料少且要求精准，尤其是反应过程中流加的液体物料，需要量很小，并且需要控制。控制方式常用有两种：一是高精度流量计+精小型调节阀；二是采用计量泵进行控制，分别介绍如下：

1.1 流量计+精小型调节阀自动控制方案（见图1）

2）控制过程描述：当给出滴加控制指令后，打开进料控制阀，通过控制调节阀的开度进行滴加流量控制，滴加流量控制的同时进行滴加累积控制，当滴加总量累积到设定值时，进料控制阀关闭，滴加控制结束。

3）仪表选型要求：流量计选择小口径高精度流量计，流量调节阀选用精小型调节阀，高位槽液位计应选择满足介质要求的高精度仪表，如高精度压差液位计或磁致伸缩液位计。

图1 流量计+精小型调节阀自动控制方案Fig.1 Flow meter and fine small control valve automatic control scheme

1.2 计量泵自动控制方案（见图2）

1）控制说明：因计量泵只有转速输入信号，没有流量反馈信号，当图中的高位槽液位位差到达设定值时给出信号关闭计量泵。

2）控制过程描述：当给出控制指令后，启动计量泵，根据温度的控制信号调节计量泵的转速，当图中高位槽的液位差到达给定值时，计量泵停泵，滴加控制结束。

3）仪表选型要求：控制泵应选择能大范围调节转速的计量泵，同样，高位槽的液位计应根据介质特点选择高精度仪表，如高精度压差液位计或磁致伸缩液位计。

2 单批次间歇化

医药中间体的生产过程与化工生产过程不同，一般的化工生产过程大多为连续化生产，而医药中间体的生产过程大多数是单批次间歇化的，通常为频繁的单批次生产，需要反复的进行前处理和后处理，并且这些过程需要满足《药品生产质量管理规范》（GMP）要求，下面介绍一下前处理过程中氮气置换的自动控制和后处理过程中的清洗自动控制。

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2.1 氮气置换过程自动控制方案（见图3）

图2 计量泵自动控制方案Fig.2 Metering pump automatic control scheme

图3 氮气置换过程自动控制方案Fig.3 Automatic control scheme for nitrogen displacement process

1）控制说明：为了保证生产过程的安全可靠，在反应阶段反应釜内不允许有氧气（空气）存在，所以置换过程就是用氮气置换氧气（空气）的过程，为了确保置换彻底，采用置换次数（需要验证）和氧气浓度检测值相结合的控制方式。

图4 清洗过程自动控制方案Fig.4 Automatic control scheme for cleaning process

2）控制过程描述：当给出置换指令后，首先打开进氮气控制阀HV-101，当反应釜压力达到设定值时，关闭HV-101，打开反应釜抽真空控制阀HV-102，当压力降到设定值时，关闭HV-102，然后再打开HV-101；当压力上升到设定值时，关闭HV-101，检测反应釜内的氧气浓度是否低于设定值。如果浓度不低于该设定值，重复上述过程，直到检测到的氧气浓度低于设定值时，氮气置换结束。为了保证氮气置换过程的可靠性，一般要求氮气置换次数不低于某一数值（如3次），即在置换次数低于3次时，即使检测到的氧气浓度低于设定值也需要置换到3次才能结束。

3）仪表选型标准及要求：反应釜的操作条件变化很大，图中的在线氧气浓度探测仪需要一个量程比很大的仪表，该仪表应在低浓度范围内（如0%～3%）确保精确，还应能在0%～30%范围内稳定。进氮气控制阀和抽真空控制阀应选用高密封等级阀门。

2.2 清洗过程自动控制方案（见图4）

1）控制说明

GMP对制药设备清洗有严格的规定，即要保证清洗有效，清洗过程中的清洗水压力、有效清洗时间应同时满足要求。清洗压力指喷头的压力，受该压力检测困难的限制，一般采用瞬时流量来代替。有效清洗时间指瞬时压力（这里用瞬时流量代替）满足条件时的时间，所以在清洗控制中程序应自动扣除瞬时流量小于设定值时的时间。如果图中的总控制阀供多个反应釜清洗使用，每个反应釜清洗时均可控制该阀门打开，当收到所有反应釜的清洗过程结束信号时该总控制阀关闭。

图5 多种传热介质的温度控制方案Fig.5 Temperature control schemes for various heat transfer media

2）控制过程描述

当清洗指令给出后，清洗水总控制阀门首先开启，然后开启反应釜的清洗控制阀，流量计启动，当有效清洗时间到达设定值时给出停止信号，关闭反应釜清洗水控制阀门并给出总控制阀关闭信号，该反应釜清洗过程结束。在没有清洗操作时，可通过控制“打开排净”控制阀门和总控制阀进行排净控制。

3）仪表选型要求

流量计应选用稳定可靠的流量计，一般选用涡街流量计或涡轮流量计，控制阀门应选用卫生级隔膜阀，选用的仪表和阀门材质一般为316L不锈钢。

3 多功能化

医药中间体生产中的反应釜通常需要进行多步反应或多种工艺，要求在不同阶段进行不同的温度控制或压力控制，为了完成这些过程的精确控制，在设计控制方案和仪表选型时就需要考虑满足大范围调节的特点，下面是温度控制的两种方案：

3.1 多种传热介质的温度控制方案（见图5）

1）控制过程描述

当工艺要求的控制温度需要热水调节时，确认搅拌电机处于运行状态后，打开夹套热水进出控制阀门，通过调节热水调节阀的开度控制反应釜温度；当工艺要求的控制温度需要蒸汽调节时，首先关闭其它阀门，然后打开气液分离系统控制阀门和进压缩气体控制阀门进行压空夹套内液体的控制，压水完成后（一般为时间控制）关闭进压缩气体阀门、打开进蒸汽控制阀并全打开进蒸汽调节阀排出夹套内压缩气体，压缩气体排完后（时间控制），关闭气液分离系统控制阀门，打开出蒸汽控制阀门进入温度控制程序，温度控制完成后关闭进出蒸汽控制阀和蒸汽调节阀，如果需要降温，可打开进出冷却水控制阀门。温度控制的整个过程搅拌均处于运行状态，整个过程完成后关闭所有阀门。

图6 单一传热介质的温度控制方案Fig.6 Temperature control scheme for a single heat transfer medium

2）控制说明

如果热水或冷却水回水系统为开环系统，可不设置气液分离系统，压缩气体压出的热水或冷却水可直接压回至热水或冷却水回水系统中。

3）仪表选型要求

反应釜温度传感器的插入深度选择时，需要考虑反应釜内物料的有效检测位置和反应釜顶部的空间高度。蒸汽、热水、冷却水、气体管道上的控制阀应选用高密封性阀门，调节阀可选用单座调节阀。

3.2 单一传热介质的温度控制方案（见图6）

1）控制过程描述

根据生产过程的要求，打开相应的控制阀门（如在不需要冷凝回流的反应过程时，关闭冷凝器进出冷媒阀门，打开回流阀门，关闭采出阀门；在需要冷凝回流的反应过程时，打开冷凝器进出冷媒阀门，打开回流阀门，关闭采出阀门；在蒸馏过程时，打开冷凝器进出冷媒阀门，关闭回流阀门，打开采出阀门），给出温度控制指令后，控制系统根据检测温度和控制温度的偏差值调节图中3个调节阀的一个或两个组合的开度进行温度控制[2]。

2）控制说明

该控制方案能满足多给定值温度控制系统，如由TV-101和TV-102组合的分程控制[1]可完成不需要冷凝回流的反应过程的温度控制；由TV-102和TV-103组合的分程控制，可分别完成需要冷凝回流的反应过程的温度控制和蒸馏过程的温度控制。

3）仪表选型要求

回流和采出的控制阀采用卫生级隔膜阀，冷热媒管道上调节阀选用单座调节阀，冷热媒管道上的控制阀选用高密封性阀门，回收罐的液位选用高精度液位计，如高精度压差液位计或磁致伸缩液位计。

4 结束语

医药中间体属于药品生产的上游产品，其生产过程中的仪表选型除需要满足《自动化仪表选型设计规范》（HG/T20507）和《爆炸危险环境电力装置设计规范》（GB50058）等规范外，还需要满足《药品生产质量管理规范》（GMP）要求。GMP的宗旨是防止污染和交叉污染，在仪表选型时应符合下列要求：内外表面光洁，易拆洗，无死角，自排净，不吸附所接触的介质，不污染所接触的介质和所在的生产环境，在预期使用条件下不会失真变形。如：与物料接触的检测元件不能有死角，与物料直接接触控制阀门需选用卫生级隔膜阀；反应釜底部的卸料阀采用上展式卸料阀；进入洁净区的仪表应选用不易积尘、易于擦拭的外壳（如不锈钢外壳）。

上面介绍了医药中间体生产过程的3个特点，并针对这些特点给出了一些自动控制方案和仪表选型要求，实际运行时还有很多适用可靠的自控方案，并且随着仪器仪表行业的发展，控制方案和仪表选型也会不断地丰富和提高。