养阴舒肝胶囊联合枸橼酸氯米芬治疗多囊卵巢综合征伴不孕症的效果

李燕明　黄娜娜　何淑玲

[摘要] 目的 探讨养阴舒肝胶囊联合枸橼酸氯米芬治疗多囊卵巢综合征（PCOS）伴不孕症的效果。 方法 选取2016年2月～2018年2月中山市中医院收治的PCOS伴不孕症患者83例为研究对象。采用随机数字表法将患者分为对照组（n = 41）和实验组（n = 42）。对照组给予枸橼酸氯米芬治疗，实验组给予养阴舒肝胶囊联合枸橼酸氯米芬治疗。比较两组患者治疗后临床疗效、排卵、妊娠结局以及卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率;比较两组治疗前后血清激素[雌二醇（E2）、促卵泡激素（FSH）、促黄体激素（LH）]水平;记录两组患者治疗期间不良反应发生情况。 结果 实验组临床总有效率（76.19%）显著高于对照组（46.34%）（P < 0.05）。治疗后两组患者E2、FSH水平明显升高，且实验组高于对照组（P < 0.05）;治疗后两组患者LH水平明显降低，且实验组低于对照组（P < 0.05）。实验组患者排卵率、妊娠率均显著高于对照组（P < 0.05）;两组患者OHSS发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 养阴舒肝胶囊联合枸橼酸氯米芬治疗PCOS伴不孕症患者，疗效显著，可改善患者血清激素水平，提高排卵率、妊娠率，且不增加不良反应，具有一定的临床应用价值。

[关键词] 养陰舒肝胶囊;枸橼酸氯米芬;多囊卵巢综合征;不孕症;临床研究

[中图分类号] R711.75          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）05（b）-0071-04

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Yangyin Shugan Capsules combined with Clomiphene Citrate in the treatment of polycystic ovary syndrome（PCOS） associated with infertility. Methods A total of 83 PCOS associated with infertility admitted in Zhongshan Hospital of Traditional Chinese Medicine from February 2016 to February 2018 were selected as the research subjects. Patients were divided into control group （n = 41） and experimental group （n = 42） according to the random number table method. The control group was treated with Clomiphene Citrate and the experimental group was treated with Yangyin Shugan Capsules combined with Clomiphene Citrate. The clinical efficacy， ovulation and pregnancy outcome and the incidence of ovarian hyperstimulation syndrome （OHSS） after treatment were compared between the two groups. The levels of serum hormone [estradiol （E2）， follicle stimulating hormone （FSH） and luteinizing hormone （LH） ] were compared between the two groups before and after treatment， and the adverse reaction of the two groups was recorded during treatment. Results The total effective rate of the experimental group （76.19%） was significantly higher than that of the control group （46.34%） （P < 0.05）. After treatment， levels of E2 and FSH in the two groups were significantly higher than before treatment， and the experimental group was significantly higher than those in the control group （P < 0.05）; the level of LH of the two groups decreased significantly， and the experimental group was lower than that of the control group （P < 0.05）. The ovulation rate and pregnancy rate of the experimental group were significantly higher than those of the control group （P < 0.05）. There was no significant difference in OHSS between the two groups （P > 0.05）， and there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Yangyin Shugan Capsules combined with Clomiphene Citrate is effective in the treatment of PCOS associated with infertility. It can improve the level of serum hormone， increase ovulation rate and pregnancy rate， and do not increase adverse reaction. It has a certain clinical value.

[Key words] Yangyin Shugan Capsules; Clomiphene citrate; Polycystic Ovary Syndrome; Infertility; Clinical study

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期妇女常见的内分泌疾病[1]，其主要病理特征为高雄激素血症、慢性无排卵以及胰岛素抵抗，临床表现为月经异常、多毛、痤疮、肥胖、不孕以及卵巢多囊性改变等[2]。其中PCOS伴不孕症给育龄期女性带来极大的心理负担，给患者生活质量造成严重影响。目前针对PCOS伴不孕症的治疗主要以西药为主，一般通过口服枸橼酸氯米芬等促进排卵药物，并采用相关激素刺激雌二醇（E2）、黄体酮等分泌，促进卵泡发育。然而长期的临床实践显示，西药在应用过程中会产生一定的不良反应，且PCOS伴不孕症是一个长期的治疗过程，故而西药治疗尚存在一定的局限性[3]。近年来，随着中西医结合治疗理念的广泛深入，已为PCOS伴不孕症的治疗提供了新方向。养阴舒肝胶囊是广东省名中医王小云教授经30年临床实践总结而成的经验方，王小云教授认为情志因素是女性患有PCOS伴不孕症的重要病因之一，长期的情志变化影响肾-天癸-冲任-胞宫轴等功能，而肾阴不足，精亏致使无法化血，故治疗当以养肝肾、疏气血二者同用[4]。现临床有关养阴舒肝胶囊联合枸橼酸氯米芬治疗PCOS伴不孕症的相关报道较为少见，因此，本研究通过探讨上述联合治疗对PCOS伴不孕症的影响，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年2月～2018年2月中山市中医院（以下简称“我院”）收治的PCOS伴不孕症患者83例为研究对象。纳入标准：①均符合中医诊断标准《中药新药临床指导原则》[5]：月经量少甚至闭经、多毛、不孕、痤疮、阴道干涩疼痛、头疼、心烦、乳房胀痛等，西医诊断标准《中华妇产科学》[6]：稀发排卵或无排卵、高雄激素血症以及卵巢多囊性改变。②男方精液检查正常者。③年龄18～35岁，符合生育要求者。④近3个月内未使用激素治疗者。⑤患者及其家属知情本研究并签署同意书。排除标准：①伴有恶性肿瘤疾病者;②伴有甲状腺病变者;③经检查证实为免疫性因素、输卵管性因素以及子宫发育不良所致的不孕者;④既往有卵巢手术史者。根据随机数字表法将患者分为对照组（n = 41）和实验组（n = 42），两组一般资料比较差异统计学无意义（P > 0.05），见表1。本次研究已获得我院医学伦理委员会批准同意。

1.2 治疗方法

对照组患者在月经第5天后开始给予口服枸橼酸氯米芬片（华润双鹤药业股份有限公司，生产批号：20150813，规格：50 mg）治疗，50 mg/次，1次/d，若患者月经不调，则从阴道出血第5天开始服药。实验组在对照组基础上联合养阴舒肝胶囊（中山市中医院自制药物，生产批号：20151003，规格：0.5 g/粒）口服，月经第5天后开始服药，3袋/次，3次/d。两组患者均维持治疗3个月经周期。在此期间，两组患者均由医生适时指导夫妻生活，治疗过程中月经未按时来潮，则检查尿人绒毛膜促性腺激素（HCG），若为阴性则排除妊娠情况，给予黄体酮胶丸0.2 g/d，持续服用1周撤退性出血;若HCG检查为阳性则妊娠成功，即停止治疗。

1.3 观察指标

①于患者治疗前、治疗后月经或撤退性出血第2天采集空腹靜脉血3 mL，以离心半径10 cm，2800 r/min离心7 min，取上清液，置于-20℃冰箱中待测。采用放射性免疫法检测患者E2、促卵泡激素（FSH）、促黄体激素（LH）水平，试剂盒来源于南京建成生物科技有限公司，严格遵守试剂盒说明书进行操作。②记录两组患者排卵率、妊娠率以及卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率，其中妊娠率采用胶体金法查尿HCG呈阳性即妊娠成功，排卵率、OHSS则定期B超监测。③记录两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.4 疗效判定标准

治疗3个月经期后（治疗后）根据《中药新药临床研究指导原则》标准制定[5]，将疗效分为治愈、显效、有效、无效，具体如下：治愈：治疗后月经经期、月经周期、月经量恢复正常;显效：治疗后月经经期、月经周期、月经量基本恢复正常;有效：治疗后月经经期、月经周期、月经量有所改善;无效：治疗后月经经期、月经周期、月经量无变化甚至加重。总有效=治愈+显效+有效。

1.5 统计学方法

采用SPSS 24.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验;计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床总有效率比较

实验组临床总有效率为76.19%，显著高于对照组患者的46.34%，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2 两组患者治疗前后血清激素水平比较

治疗前，两组患者E2、FSH以及LH水平比较，差异比较无统计学意义（P > 0.05）。治疗后两组患者E2、FSH水平明显升高，且实验组高于对照组（P < 0.05）;LH水平明显降低，且实验组低于对照组（P < 0.05）。见表3。

2.3 两组患者排卵、妊娠结局比较

实验组患者排卵率、妊娠率均显著高于对照组（P < 0.05）;两组患者OHSS发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表4。

2.4 两组患者治疗期间不良反应发生情况比较

对照组患者治疗过程中发生5例不良反应，包括恶心、呕吐1例，腹胀2例，胃痛1例，视力模糊1例，不良反应发生率为12.20%（5/41）;实验组患者治疗过程中发生4例不良反应，包括恶心、呕吐2例，胃痛2例，不良反应发生率为9.52%（4/42）;两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.153，P = 0.696）。

3 讨论

不孕不育是一项危害人类身心健康的疾病，据世界卫生组织统计，全世界约有20%的育龄期妇女患有不孕不育症[7]。其中PCOS伴不孕症是导致育龄期妇女不孕的常见内分泌疾病，占6%～10%[8]。PCOS伴不孕症的主要原因是慢性无排卵，目前国际上针对该类疾病通常采用西医治疗，然而由于PCOS伴不孕症发病机制复杂，且具有高异质性症候群等特点，西医治疗并未取得较好的预期效果[9]。目前，有研究表明PCOS伴不孕症患者对枸橼酸氯米芬等促排卵药物敏感性较差，同时存在妊娠率低以及流产率高等特点[10]。中医学认为PCOS伴不孕症属于月经后期、不孕、闭经等范畴，育龄期女性在家庭和社会中担当着重要角色，精神以及生活压力巨大，导致机体长期处于“阴血不足”状态，血虚致肝失养，呈现郁闷不舒等病理特点[11-12]。鉴于此，本研究通过探讨养阴舒肝胶囊与枸橼酸氯米芬联合治疗效果，以期为临床治疗提供参考。

本次研究发现，实验组临床总有效率显著高于对照组。提示养阴舒肝胶囊联合枸橼酸氯米芬治疗PCOS伴不孕症可进一步提高临床疗效，分析其原因，枸橼酸氯米芬为临床常用的促排卵药物，对人体兼有雌激素兴奋剂和拮抗剂的双重作用，然而枸橼酸氯米芬同时具有高排卵率和低妊娠率等特点，难以达到预期治疗效果[13]。而养阴舒肝胶囊主要的有效成分为白芍、柴胡、郁金，其中柴胡为伞形科多年生草本植物柴胡的全草或根，味苦、辛，具有疏肝解郁之功效，白芍为毛茛科多年生草本植物芍药的根，味酸、苦、甘，具有养血柔肝、平肝潜阳、敛阴收汗之功效，郁金味辛、寒、苦，具有活血解郁之功效。诸药合用，产生协同作用，共奏补气活血、疏肝解郁之功效[14]。E2、FSH以及LH是女性常见的性激素，E2由卵巢细胞分泌，可调控FSH、LH的正常分泌，PCOS伴不孕症患者E2分泌紊乱，导致体内LH刺激卵巢卵泡膜细胞合成过量的雄激素，而FSH的缺乏则使得卵泡颗粒细胞将雄激素转化为雌激素的作用降低，卵巢雄激素合成过多，最终导致卵泡成熟障碍，因此，临床常通过检测上述指标以评估女性内分泌功能[15]。本次研究还发现两组患者治疗后血清激素E2、FSH、LH水平明显改善，且实验组改善效果更佳。分析其原因，这可能是因为PCOS伴不孕症患者卵巢功能衰退，早期以阴血物质亏虚为主，而养阴舒肝胶囊从肝论治，以养肝肾阴为首，其次疏肝解郁，有效改善机体卵巢功能，即增加卵巢指数、卵巢质量，减少闭锁卵泡数目，最终调节血清性激素水平[16]。另实验组患者排卵率、妊娠率均显著高于对照组，提示上述药物联合治疗可显著改善患者排卵率、妊娠率，这主要是由于PCOS伴不孕症患者是以肾阴虚为主，兼肾阳不足，只有肾气盛，肾阴阳平衡，天癸才能分泌，冲任二脉才能通盛，经血注入胞宫方成月经，胞宫才能孕育胚胎[17-18]。中医认为肝肾同源，肝藏血，可主疏泄、升发，具有排泄月经功能，在月经的调节过程中发挥重要作用。因女子以肝为先天，阴性凝结，养阴舒肝胶囊的立方着重于养与疏，可疏肝血、养肝体，与调经、先调肝的治疗方法吻合，进而提高排卵率及妊娠率[19]。而两组患者OHSS比较差异无统计学意义（P > 0.05）。这可能是与本次研究纳入病例数过少有关，结果恐存在一定的偏倚，后续研究将增大样本量，以寻求更为准确的数据。两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。提示养阴舒肝胶囊联合枸橼酸氯米芬治疗不会增加不良反应，安全性较高，这可能是由于养阴舒肝胶囊为中药成方制剂，对人体毒副作用较小[20]。

综上所述，养阴舒肝胶囊联合枸櫞酸氯米芬治疗PCOS伴不孕症患者，疗效确切，在改善患者血清激素水平、排卵率、妊娠率等方面均有积极作用，且不增加不良反应，临床应用价值较高。

[参考文献]

[1]  Dokras A，Stener-Victorin E，Yildiz BO，et al. Androgen Excess-Polycystic Ovary Syndrome Society：position statement on depression，anxiety，quality of life，and eating disorders in polycystic ovary syndrome [J]. Fertil Steril，2018， 109（5）：888-899.

[2]  刘卫民，柳学芳，鲍友娥，等.痰脂消颗粒联合枸橼酸氯米芬治疗多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗45例临床研究[J].中国药业，2018，27（14）：23-26.

[3]  Williams S，Sheffield D，Knibb RC. The Polycystic Ovary Syndrome Quality of Life scale（PCOSQOL）：Development and preliminary validation [J]. Health Psychol Open，2018， 5（2）：2055102918788195.

[4]  杰措卓玛.养阴舒肝法治疗女性“怒”伤内分泌失调的疗效观察[J].实用妇科内分泌电子杂志，2016，3（6）：106-107.

[5]  郑筱萸.中药新药临床研究指导原则：试行[M].北京：中国医药科技出版社，2002.

[6]  曹泽毅.中华妇产科学[M].北京：人民卫生出版社，2014.

[7]  王国萍，吴瑞芳，汤慧茹，等.氯米芬和来曲唑在多囊卵巢综合征不孕患者微刺激促排卵中的应用比较[J].实用妇产科杂志，2014，30（10）：746-749.

[8]  Khan MJ，Nazli R，Ahmed J，et al. Whole Genome Sequencing instead of Whole Exome Sequencing is required to identify the Genetic Causes of Polycystic Ovary Syndrome in Pakistani families [J]. Pak J Med Sci，2018，34（3）：540-545.

[9]  娄英，晁亚萍.炔雌醇环丙孕酮配合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征伴不孕60例[J].中国药业，2015，24（17）：123-124.

[10]  贺媛，彭左旗，韩程成，等.低碳水化合物饮食对改善肥胖型多囊卵巢综合征患者不孕的临床研究[J].中国计划生育学杂志，2015，23（4）：235-238.

[11]  陈娟，付琴，罗丽娟，等.综合护理干预对多囊卵巢综合征不孕患者接受体外受精-胚胎移植妊娠结局的影响[J].现代中西医结合杂志，2016，25（23）：2610-2612.

[12]  梁白云，林晓桃，李少栾，等.炔雌醇环丙孕酮片、戊酸雌二醇片和氯米芬序贯用药治疗多囊卵巢综合征不孕临床分析[J].中华临床医师杂志：电子版，2015，9（3）：496-498.

[13]  El Refaeey A，Selem A，Badawy A. Combined coenzyme Q10 and clomiphene citrate for ovulation induction in clomiphene-citrate-resistant polycystic ovary syndrome [J]. Reprod Biomed Online，2014，29（1）：119-124.

[14]  饶玲铭，王小云.滋肾养肝法治疗肾虚肝郁型月经过少的临床观察[J].广州中医药大学学报，2017，34（5）：654-658.

[15]  Bakhshalizadeh S，Amidi F，Shirazi R，et al. Vitamin D3 regulates steroidogenesis in granulosa cells through AMP-activated protein kinase（AMPK）activation in a mouse model of polycystic ovary syndrome [J]. Cell Biochem Funct，2018，36（4）：183-193.

[16]  陳玲，王小云.养阴舒肝胶囊对绝经过渡期妇女月经失调影响临床研究[J].新中医，2013，45（8）：118-120.

[17]  韦娟冰.来曲唑用于多囊卵巢综合征患者促排卵的临床疗效及安全性评价[J].中国临床药理学杂志，2015， 31（19）：1928-1930.

[18]  姜朵生，张迎春，吴献群，等.针药联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征导致不孕症：随机对照研究[J].中国针灸，2015，35（2）：114-118.

[19]  陈玲，王小云.养阴舒肝胶囊对绝经过渡期妇女月经失调影响临床研究[C].第十三次全国中医妇科学术大会论文集，2013：310-312.

[20]  曹俊红.中医心身同治方案对卵巢储备功能下降妇女月经失调的临床疗效[J].中国继续医学教育，2016，8（8）：180-181.

（收稿日期：2018-10-16  本文编辑：任   念）