肝衰竭患者肾功能评估策略的优化分析

郝坤艳，杨玄子，何 锐，王寿明，于乐成

急性/亚急性肝衰竭和慢加急性/亚急性肝衰竭是临床常见的严重肝病症候群，病死率极高，而肾功能不全等并发症是其预后不良的独立危险因素[1-3]。有研究显示，在美国严重肝病患者急性肾功能不全的发病率可达19%[1]。肝衰竭患者若出现少尿或氮质血症，3个月内病死率可达50%～70%[4]。可见，及时发现和防治肝衰竭患者的肾功能不全非常重要。但肝衰竭患者存在蛋白质摄入不足和肌肉萎缩等复杂情况，导致单纯依赖血清肌酐（serum creatinine, Scr）水平难以准确评估肾功能状态，而血清胱抑素C（cystatin C, Cyc）受这类因素的影响较小。GFR可直观地反映肾功能状态，但在日常临床实践中难以直接检测，故临床上常采用估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）。但eGFR计算公式众多，究竟哪些或哪种eGFR公式最适合用于肝衰竭患者的肾功能评估，迄今研究很少。本研究回顾性分析肝衰竭患者的Scr、Cyc以及9种公式计算的eGFR结果，从而筛选相对更适合肝衰竭患者的肾功能评估指标，为临床医生对肾功能不全的肝衰竭患者合理诊治提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象 回顾性分析2011年1月—2018年5月在东部战区总医院（南京中医药大学附属八一医院）全军肝病中心住院治疗的210例急性/亚急性肝衰竭（Ⅰ组）和慢加急性/亚急性肝衰竭（Ⅱ组）患者的临床资料（临床资料齐全）。其中Ⅱ组又分为在非肝硬化慢性肝病（ⅡA）、代偿期肝硬化（ⅡB）和失代偿期肝硬化（ⅡC）基础上发生的慢加急性/亚急性肝衰竭。肝衰竭患者诊断均符合我国2018版《肝衰竭诊治指南》[5]提出的诊断标准。排除标准：①合并高血压、糖尿病、慢性原发性肾脏疾病；②肾移植术后；③消化道出血；④脓毒性休克。由于肝衰竭患者感染和肠源性内毒素血症是其重要发病机制之一，也是导致肝衰竭患者肾功能不全的常见主要因素之一，因此本研究在感染因素方面着重除外脓毒性休克（感染性休克）病例，对于不伴脓毒性休克的感染病例不作刻意排除。因同一病患住院期间存在多次检测的情况，最终肝衰竭组共纳入检测的血液标本1504份。另以2015年1月—2017年1月在我院进行健康体检者213例作为对照组，无肝脏疾病、原发性肾脏疾病、高血压病和糖尿病等，其肝脏生化指标、凝血功能、Scr和Cyc、尿常规指标均在正常范围内，无蛋白尿。

1.2 Scr和Cyc的实验室检查 Scr采用酶法（南京汇标试剂）测定，正常参考值为0.4～1.1 mg/dl（35～97 μmol/L）。 Cyc采用免疫比浊法（南京澳林试剂）测定，正常参考值0.56～1.55 mg/L。

1.3 eGFR计算公式的初步筛选 考察eGFR公式制定时有否参照金标准、样本数、针对的肾病种类，以及人种、性别和年龄等因素，从众多eGFR公式中初步筛选出以下11种公式，其中包含目前临床上常规使用的公式。先按照国外、国内公式，再按照基于Scr、Cyc或Scr+Cyc联合的公式进行编号（见表1）。

表1 初步筛选的11种eGFR计算公式Table 1 Eleven eGFR equations screened preliminarily

由于近年来Scr测定法已普遍改为可溯源的酶法，而eGFR8和eGFR9采用的是难以溯源的苦味酸法，因此予以剔除。Cockcroft-Gault（C-G）公式需要体质量数据，而本研究为回顾性，故未纳入。最终选择eGFR1～eGFR7和eGFR10～eGFR11共9种公式进行评估。eGFR以ml/min为单位（默认体表面积1.73 m2），Cyc以mg/L为单位，Scr以mg/dl为单位，年龄以年为单位。

1.4 eGFR公式的筛选和排除逻辑 首先根据Scr测定方法和相关eGFR公式所依赖的Scr测定方法进行筛选。由于近年来Scr测定法已普遍改为可溯源的酶法，而eGFR8和eGFR9采用的是难以溯源的苦味酸法，故首先予以剔除。

其次统计和比较各eGFR公式在对照组的肾功能异常率（相对的“临床金标准”），剔除在对照组中eGFR计算值过低、eGFR异常率过高的公式。

最后根据临床日常采用的Scr和Cyc界值，计算eGFR的理论假正常率（假阴性率）和假降低率（假阳性率）。剔除理论假正常率和假降低率过高（特别是理论假正常率过高）的eGFR公式，或确定eGFR公式的优选次序。

1.5 基于eGFR理论假正常率和假降低率的非适宜eGFR的剔除 eGFR的理论假正常率定义为Cyc＞1.55 mg/L和 /或 Scr＞1.1 mg/dl时各eGFR≥90 ml/min的概率。eGFR的理论假降低率定义为Cyc≤1.55 mg/L和/或Scr≤1.1 mg/dl时各eGFR＜90 ml/min的概率。由于Scr影响因素多，与GFR未必成负相关，因此重点考察Cyc以及Cyc联合Scr与eGFR的相关性。

1.6 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对数据进行统计分析。计量资料以±s表示，采用单因素方差分析或t检验进行比较。性别构成比的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般人口统计学资料 各组的人口统计学信息见表2，性别在各组间差异有统计学意义（P＜0.05），年龄在各组间差异无统计学意义（P＞0.05）。肝衰竭各组总胆红素水平和凝血酶原活动度（prothrombin activity, PTA）的比较见表3。

2.2 各组肾功能指标的总体比较 Scr水平在Ⅰ组和对照组之间差异无统计学意义（P＞0.05），ⅡA、ⅡB和ⅡC组Scr水平均显著高于对照组（P均＜0.05）。肝衰竭各组的Cyc水平均显著高于对照组（P均＜0.05），但Ⅰ组的均值在正常参考范围内，ⅡA、ⅡB和ⅡC组的均值高于正常上限值（upper level of normal, ULN），以ⅡC组升高最明显（见表4）。

表2 肝衰竭各组和对照组的人口统计学信息*Table 2 Demographic information of liver failure groups and control group*

表3 肝衰竭各组的总胆红素和凝血功能比较Table 3 Comparison of total bilirubin and PTA in liver failure groups

Ⅰ组中基于Scr的eGFR1、eGFR2和eGFR3值与对照组相比，差异无统计学意义（P均＞0.05），其余各eGFR值均显著低于对照组对应的eGFR值（P均＜0.05）。ⅡA、ⅡB和ⅡC组所有eGFR值均显著低于对照组对应的eGFR值（P均＜0.05）（见表4）。

2.3 各组肾功能指标升高的比例及部分非适宜eGFR公式的剔除 各组各指标超过各自 ULN的比例见表5。其中，基于Cyc推算的eGFR4、eGFR10和eGFR5，以及联合Cyc和Scr推算的eGFR7在对照组的异常率分别达100%、70.89%、25.82%和10.33%，上述3个公式在肝衰竭各组的异常率也显著高于Cyc、Scr和其他eGFR公式的判断结果，因此可靠性很低，予以剔除。

2.4 基于eGFR理论假正常率和假降低率的非适宜eGFR公式的进一步剔除 由表6可见，在基于 Scr的公式中（eGFR1、eGFR2、eGFR3），当Scr升高时，仅eGFR3在ⅡA和ⅡC组分别有1.40%和1.28%的理论假正常率。当Cyc升 高 时，eGFR1、eGFR2和 eGFR3在 各 组约有26.76%～48.81%的理论假正常率，以eGFR3的理论假正常率最高。当Cyc和Scr均升高时，eGFR3在ⅡA和ⅡC组分别仍有1.44%和1.35%的理论假正常率。据此剔除eGFR3公式。

表4 Scr和Cyc测定值及9种eGFR推算值的总体比较Table 4 General comparison of Scr levels, Cyc levels and 9 eGFR values

表5 基于各指标ULN的肾功能异常率（%）Table 5 The rates of abnormal renal dysfunction based on the upper limit of the normal reference value of each index(%)

由表6可见，在基于Cyc联合Scr的公式（eGFR6、eGFR11）中，当 Scr升高时，2者的理论假正常率均为0。当Cyc升高时，eGFR6、eGFR11在ⅡA、ⅡB和ⅡC组仅有约1.90%～3.97%的理论假正常率。当Cyc和Scr均升高时，eGFR6和eGFR11的理论假正常率亦为0。但由表7可见，不论是Scr和Cyc单项或2者均正常时，对照组的eGFR11理论假降低率均明显低于其他eGFR，而eGFR6理论假降低率最高。在Ⅱ组，eGFR6的理论假降低率也最高。据此剔除eGFR6公式。

表6 eGFR的理论假正常率Table 6 Theoretical false normal rates of eGFR

3 讨 论

因目前临床实践中普遍使用的Scr检测方法为酶法，从而剔除基于苦味酸法检测Scr的公式eGFR8和eGFR9。其后通过观察具体的eGFR值，剔除在对照组显著低于正常值、在肝衰竭各组也明显不符合实际情况的公式eGFR4、eGFR5、eGFR7和eGFR10。继而剔除理论假正常率最高的公式eGFR3。最后剔除理论假降低率最高的eGFR6。最终筛选出相对较为可靠的公式eGFR11、eGFR2和 eGFR1。

表7 eGFR的理论假降低率Table 7 Theoretical false decline rates of eGFR

Cyc受患者的饮食和运动因素的干扰较小，其对肾功能的判断价值优于Scr。本研究显示，ⅡA、ⅡB和ⅡC组的Cyc均值高于其ULN，以ⅡC组升高最明显。同时，ⅡC组Cyc异常升高的比例（59.62%）显著高于其他组，提示肝衰竭晚期患者肾功能异常的发病率和程度均明显升高，更应加以注意。

本研究发现，慢加急性/亚急性肝衰竭患者，Cyc升高时Scr的正常率在总体上高达34.74%～56.35%；而Scr升高时Cyc的正常率仅为2.80%～5.13%（表6）。另外，当慢加急性/亚急性肝衰竭患者Cyc正常时Scr的升高率在总体上仅为0.89%～3.74%；而当Scr正常时Cyc的升高率达22.16%～55.08%（表7）。这提示Cyc较Scr能更可靠地反映肾功能异常。国内外亦有研究发现Cyc在早期肾功能损伤时其水平即可明显升高[14-15]，另一研究亦显示慢性肝衰竭患者的血清Cyc对急性肾功能损伤的早期诊断有重要意义[16]。Scr不仅受年龄、性别、膳食、药物、体型、运动习惯等因素的影响，且在采用Jaffe法测定Scr时，高胆红素血症可能导致人为的Scr值偏低，而应用头孢菌素可导致Scr值偏高，因此Scr并不能准确代表GFR[17]。

单独基于血清Cyc的公式eGFR4、eGFR5和eGFR10计算出的eGFR远低于根据其他公式计算的eGFR，导致各组肾功能异常率均过高，不符合临床实际。Cyc在反映肾功能损伤方面可能较为敏感，因此基于Cyc的eGFR值可能有助于早期反映轻到中度肾损伤[18]。但当肾损害较重且病程较长时，此类公式在评估肾功能时可能会失去优势。

基于血清Cyc联合Scr的公式有eGFR6、eGFR7和eGFR11。eGFR7在对照组检测出的肾功能异常率达10.33%，故剔除公式eGFR7。当Cyc及Scr均正常时，eGFR6异常率均最高，故剔除公式eGFR6。究其原因，可能eGFR6、eGFR7为国外研发，且在研发时并未纳入黄种人，因此可能因种族差异导致估算值偏差较大。eGFR11是中国研发的公式，在中国人群中更具有实用性。

在Cyc升高或Scr和Cyc均升高时，若对应的eGFR≥90 ml/min（假正常），则这种eGFR公式的可靠性低。而在Cyc正常或Scr和Cyc均正常时，若对应的eGFR＜90 ml/min（假降低），则这种eGFR公式的可靠性相对也较低。对于肝衰竭的救治而言，eGFR假正常率越低，越有助于及时准确地判断肾功能异常的出现并给予必要防治，因而理论假正常率越低的重要性远高于理论假降低率越低。eGFR11是国内基于Scr（酶法）和Cyc两个参数推导的eGFR公式[13]，其理论假正常率总体上是最低的，故推荐为首选。eGFR2的理论假正常率在总体上与eGFR1持平或略低，但其理论假降低率稍优于eGFR1。故总体评估eGFR2和eGFR1的准确性大致相当，但eGFR2稍优。总之，对于我国肝衰竭患者的肾功能评估，公式eGFR11、eGFR2和eGFR1均可选用，但首选eGFR11，次选eGFR2，再次是eGFR1。另一方面，考虑到eGFR11的理论假降低率在各组普遍高于eGFR2和eGFR1（见表5），提示eGFR11的系数和/或指数仍有待优化。

综上，肝衰竭患者易发生肾功能损害，而血清Cyc和Scr难以充分满足肾功能评估的需要。本研究提示，公式eGFR11、eGFR2和eGFR1相对较为适合肝衰竭患者的肾功能评估，尤其是eGFR11。此推论尚须通过大样本研究，特别是通过菊粉或99mTc-二乙三胺五乙酸（99mTc-DTPA）清除率来进一步加以评估和验证。