妊娠期替比夫定不间断抗病毒干预在乙肝母婴阻断中的应用

顾爱玲 繆玲

据世界卫生组织调查显示，全球有HBV感染史者约20亿人，其中慢性感染者约3.5亿[1]。HBV可通过母婴传播，但孕期用药非常谨慎，尤其要注重治疗安全性[2]。替比夫定安全性已得到欧洲肝病学会肯定，在妊娠期可应用，耐药率低[3]。本研究旨在进一步探讨替比夫定对阻断母婴传播的应用价值，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

纳入2014年2月—2017年12月收治的乙型肝炎孕妇112例，按随机数字表法分为两组，分别为对照组(n=56)与观察组(n=56)。对照组初产妇49例，经产妇7例，年龄21～33岁，平均(27.83±4.36)岁；病程1～4年，平均(2.46±0.13)年；HBV-DNA定量(7.62±0.56)log10copies/mL。观察组初产妇50例，经产妇6例，年龄21～34岁，平均(27.69±4.51)岁；病程1～6年，平均(2.41±0.17)年；HBV-DNA定量(7.64±0.61)log10copies/mL。伦理委员会已批准研究方案的实施，两组病程等资料比较无差异(P>0.05)。

二、纳入与排除标准

(一)纳入标准 ①孕妇均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[4]的诊断标准，经实验室检查确诊；②HBeAg、HBsAg阳性，持续≥6个月；③孕期无抗病毒治疗史；④孕28周开始治疗；⑤单胎；⑥足月分娩；⑦知情同意。

(二)排除标准 ①重要系统损害(如循环、呼吸系统等)；②伴其他类型的病毒感染，可通过母婴传播；③孕期有激素类治疗史；④先兆流产症状；⑤畸形胎儿。

三、治疗方法

对照组采用常规保肝治疗，取2.4 g还原型谷胱甘肽粉针剂(国药准字号H20060450，杭州澳亚生物技术有限公司)+250 mL 5%葡萄糖注射液，静滴，1次/d。观察组给予替比夫定(国药准字H20070028，北京诺华制药)口服，600 mg/d，两组均从孕28周给药，直至产后4周停药。新生儿娩出时及第15 d分别取200 IU乙肝免疫球蛋白(国药准字S19993044，华兰生物工程)注射，于第1、2、7个月分别取10 μg乙肝疫苗(国药准字S20110026，深圳康泰生物制品股份有限公司)注射。

四、观察指标

①孕妇实验室指标：分别在治疗前、分娩前采集受检者3 mL静脉血，离心30 min(2 500 r/min)，分离血清，经PCR荧光探针法测定乙型肝炎病毒DNA载量(HBV-DNA)，经速率法测定丙氨酸氨基转移酶(ALT)、磷酸肌酸激酶(CK)。经全自动生化分析仪测定血小板计数(PLT)、白蛋白(Alb)、白细胞计数(WBC)。②新生儿结局：记录新生儿体质量、头围、身长、Apgar评分。Apgar评分标准[5]：总分为10分，无窒息为≥8分，轻度窒息为4～7分，重度为0～3分。③HBV-DNA、HBsAg阳性评价：两组均于婴儿分娩后6个月、12个月复查，记录出生时及分娩后6个月、12个月的阳性情况。婴儿娩出时，外周血HBsAg、HBV-DNA呈阳性，且持续时间达7月龄，则为宫内感染。阳性标准[6]：HBsAg正常范围为0～0.05 IU/mL；HBV DNA正常范围为0～10 IU/mL。

五、统计学方法

结 果

一、两组孕妇ALT、CK及HBV-DNA定量比较

两组各指标在治疗前均无差异(P>0.05)，观察组分娩前的ALT、HBV-DNA较治疗前、对照组下调(P<0.05)，见表1。

二、两组孕妇血常规比较

两组各指标在治疗前无差异(P>0.05)，观察组分娩前的Alb较治疗前、对照组上调(P<0.05)，见表2。

三、两组新生儿结局比较

两组体质量、头围、身长、Apgar评分无差异(P>0.05)，见表3。

四、两组婴儿HBV-DNA、HBsAg阳性率比较

两组出生时各阳性率比较无差异(P>0.05)，观察组出生后6、12个月的阳性率较对照组下调(P<0.05)，见表4。

表1 两组孕妇ALT、CK及HBV-DNA定量比较(±s)

注：与治疗前比较，#P<0.05

表2 两组孕妇血常规比较(±s)

注：与治疗前比较，#P<0.05

表3 两组新生儿结局比较(±s)

表4 两组婴儿HBV-DNA、HBsAg阳性率比较[n(%)]

讨 论

本研究指出观察组分娩前ALT、HBV-DNA下调效果较对照组更明显，表明替比夫定效果理想。替比夫定已通过大量动物试验证实其不会导致发育缺陷，在妊娠期间适用，它是B级妊娠抗毒药，不仅对病毒复制有抑制作用，而且治疗安全性高[7]。研究表明替比夫定能使下调血液内病毒浓度，抑制病毒复制，促使肝细胞感染率下降，肝损害减轻，对提高肝功能有益，能下调ALT水平[8]。其抗病毒机制如下：它可经细胞激酶磷酸化使三磷酸腺苷形式的活性增强，对HBV-DNA聚合酶底物进行抑制，阻断DNA链合成途径，从而达到对HBV病毒进行抑制的目的。本研究选择在孕28周给予治疗，原因在于这一阶段，胎儿基本发育完全，内脏健全，骨骼韧性较好，能降低不良事件风险。

通过观察两组血常规指标，发现在分娩前，观察组的Alb高于对照组，提示替比夫定可上调血清Alb水平。Alb主要通过肝脏合成，乙肝患者因肝脏受损，导致Alb合成减少，血清Alb含量下调。有学者发现替比夫定给药2周后，便能使HBV-DNA迅速下降，改善肝功能[9]。这为本研究提供了理论依据，患者肝功能改善，能增加Alb合成量，上调血清Alb水平。本研究提示两组治疗前、分娩前的PLT、WBC无明显变化，表明替比夫定对二者影响不大。此外，本研究提示两组新生儿的体质量、头围、身长、Apgar评分无差异，这意味着替比夫定安全性高，对新生儿发育无不良影响。毒理学试验提示替比夫定不存在致畸性、致癌性，不会引起线粒体毒性和基因突变，也表明该药安全性高[10]。

本研究显示观察组新生儿出生后6、12个月的HBV-DNA、HBsAg阳性率低于对照组，表明替比夫定的应用能降低HBV宫内感染率。两组患者均于产后4周停药，目的在于减轻因分娩、产后出血所造成的肝脏损害，此外，抗病毒干预能对HBV病毒进行持续抑制，可使乳汁、恶露内的病毒含量减少。值得注意的是，哺乳也可能导致母婴传播，且在哺乳过程中，婴儿可能咬破乳头，导致血液传播。因此，针对这类患者不建议母乳喂养。

综上，与常规保肝治疗相比，经替比夫定治疗能下调孕妇的ALT、HBV-DNA水平，促进Alb的恢复，对胎儿发育无不良影响，且能降低婴儿出生后6、12个月的HBV-DNA、HBsAg阳性率。然而，本研究也有不足，如仅选取112例患者进行研究，样本量少，未来需扩大样本量进行分析，并寻求最佳停药时间。