枸杞多糖抗衰老研究进展

苗婷婷，严 青，王君洁，张莲香，2*

(1.宁夏医科大学 基础医学院，宁夏 银川 750001 ；2.宁夏医科大学 颅脑重点实验室，宁夏 银川 750001)

枸杞属茄科落叶灌木，广泛分布在中国西北部、欧洲东南部和地中海的干旱和半干旱地区[1]。枸杞营养成分丰富，含有类黄酮、花青素、硫胺素、维生素C和胡萝卜素等多种矿物质和维生素及缬氨酸、亮氨酸和脯氨酸等18种氨基酸，是一种传统的中药材。枸杞多糖(Lycium barbarum polysaccharide，LBP)是从枸杞中提取的一种多糖，是枸杞发挥药效的重要成分之一[2]。近年来研究发现LBP具有降血糖、降血脂、抗肿瘤、抑制细胞凋亡及抗衰老等药理作用[3]，普遍用于对多种疾病的研究，如高血脂[4]、高血糖[5]、肿瘤[6]及免疫性疾病[7]等。

衰老又称老化，指正常情况下生物体发育成熟后，其形态、结构和功能随着时间的推移而逐渐衰退，机体对内外环境适应能力逐渐减弱，自我更新和修复能力减弱，抵抗力下降，罹患疾病风险增加，最终导致生物体患病及死亡的现象[8]。随着衰老研究逐渐地深入，通过药物干预衰老进程，延年益寿，提高生活质量已成为医学领域的重要研究方向。近年来，大量研究表明，LBP可能通过抗氧化、调节免疫应答、抑制神经的老化及调节细胞凋亡等方式来延缓衰老。本文就LBP延缓衰老的药理作用进行综述，为临床上LBP的药物研发及应用提供更多思路。

1 抗氧化作用

1.1 清除自由基

1.2 提高抗氧化酶活性

机体有两类抗氧化系统，主要包括褪黑素、谷胱甘肽、维生素类和多糖类等非酶类抗氧化剂和由SOD、GSH-PX和过氧化氢酶(CAT)组成的内源性抗氧化酶[18]。SOD、CAT、GSH-PX是检测细胞衰老的主要指标[19]。机体衰老后SOD、CAT和GSH-PX含量下降，体内自由基积聚，引起脂质过氧化，形成大量的脂质过氧化物，使具有细胞毒性的丙二醛(Malondialdehyde，MDA)含量增多，最终导致细胞膜损伤[20]。刘杰等[21]通过D-半乳糖造模的衰老小鼠模型研究LBP抗衰老的活性，发现一定浓度的LBP可降低 MDA 含量及增强小鼠血液中 CAT、SOD、GSH-PX的活性。Yi等[22]用LBP对D-半乳糖造模的衰老小鼠干预，发现LBP能增加小鼠皮肤中SOD的活性，减少MDA的含量。Zhao等[23]用LBP对海绵体神经损伤的大鼠干预，发现其能明显提高损伤大鼠血浆中GSH-PX和SOD的含量，减少 MDA的含量。

LBP可以通过清除自由基和提高内源性抗氧化酶活性的途径减缓细胞氧化损伤进程，进而发挥其抗衰老作用。其机制可能与LBP激活Nrf2/ARE通路，使Ⅱ相解毒酶、抗氧化酶等基因表达升高以抵抗自由基的毒性作用有关[22]。

2 调节免疫功能

免疫功能的调节对维持机体免疫系统自身稳定极其重要[23]。已有研究证明，免疫系统随年龄增长逐渐发育成熟，进入老年阶段，出现脾脏、胸腺等器官体积萎缩，功能减退，机体的免疫功能减弱[24]，对机体的保护作用降低，增加了衰老及与衰老相关疾病的风险[25]。研究表明，LBP可以通过上调固有免疫和获得性免疫应答来提高免疫功能，从而延缓衰老。

2.1 固有免疫

固有免疫是发生于获得性免疫之前的一种抵御外来病原体侵入的保护途径，主要由固有免疫细胞和可溶性杀菌分子等组成，其中固有免疫细胞主要包括专职吞噬细胞中性粒细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞等[26]。研究表明，LBP能够上调固有免疫应答，提高机体免疫力，从而延缓衰老和增强机体抗肿瘤的能力[27]。Zhang等[28]通过Balb/c小鼠探讨LBP-蛋白质复合物对小鼠免疫调节的作用机制，发现LBP-蛋白质复合物以浓度依赖的方式增强巨噬细胞上CD86分子和主要组织相容性复合体二类(MHCⅡ)分子的表达并促进吞噬细胞对肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-1β(IL-1β)释放上调机体免疫应答。王银龙等[29]用LBP对术后进行放射化疗和化学药物疗法的脑胶质瘤患者干预，发现LBP能够通过提高血清中TNF-α含量及单核细胞酸性磷酸酶活性和外周血中单核细胞吞噬能力增强患者的免疫功能。黄振华等[30]用阿霉素化疗所致的免疫抑制小鼠模型，经LBP处理后，观察到 LBP能增强NK细胞的活性并使红细胞Band-3、NKEF-A和NKEF-B蛋白表达水平恢复。

2.2 获得性免疫

获得性免疫主要包括T淋巴细胞和B淋巴细胞，其中T淋巴细胞主要在胸腺分化成熟，胸腺上皮产生的胸腺体液因子、血清胸腺因子、胸腺素、胸腺生成素可诱导T淋巴细胞的成熟，增强细胞免疫反应，调节机体免疫平衡[31]。研究表明，衰老过程中，随着胸腺的退化，胸腺细胞数量减少[32]。张彦军等[33]对小鼠脾淋巴细胞进行体外培养，通过建立细胞水平的D-半乳糖衰老模型发现脾脏中初始T细胞相关分子CD45RA与活化T细胞相关分子CD25表达降低及初始和活化T细胞数量减少，引起免疫应答减弱。而有研究表明，LBP可能通过上调获得性免疫应答延缓衰老及改善衰老相关疾病。罗亚坤等[34]采用Ⅱ型糖尿病大鼠模型探讨LBP对大鼠免疫力的影响，发现LBP能加速T淋巴细胞增殖及明显增加糖尿病大鼠血清中免疫球蛋白含量。张纯清等[35]用LBP干预人外周血单核细胞，观察到其能加速T淋巴细胞增殖并诱导树突状细胞成熟。孙晓雨等[36]采用免疫抑制小鼠模型探讨LBP对小鼠免疫力的影响，观察到LBP能通过升高免疫抑制小鼠脾脏指数和免疫抑制小鼠CD4+/CD8+细胞亚群比例上调免疫应答。

3 调节神经系统

衰老进程中，机体产生过多的自由基，损伤中枢神经系统，引起神经退行性疾病。在生物体中，中枢神经系统神经元的损伤及死亡是神经退行性疾病共有的病理过程，表现为记忆减退、认知障碍、痴呆等症状[37]。有研究表明，LBP能够保护神经。苗珍花等[38]建立不同月龄快速老化小鼠模型(SAMP8)，经不同剂量LBP干预后，不同月龄的小鼠均可发现低剂量LBP组较高剂量LBP组老化度减弱、学习记忆能力增强。付松等[39]在细菌脂多糖 (lipopolysaccharides，LPS)诱导的LBV2小胶质细胞中发现LBP能经HSP60-TLR-4途径抑制LPS诱导的LBV2小胶质细胞表达Toll样受体4(TLR-4)和热休克蛋白60(HSP60)，从而抑制小胶质细胞的活化来发挥神经保护作用。罗勋等[40]探讨青年猫和老年猫视神经年龄相关的形态学变化，观察到老年猫较青年猫视神经纤维数目明显降低，纤维直径缩短，个别轴突肿胀，髓鞘退化等。胡瑾等[41]用一定剂量的LBP对视神经损伤大鼠干预，3个月后发现LBP组大鼠视神经轴突内微丝、微管数量增加，密度增高，髓鞘退化减轻。LBP能够通过保护神经来延缓衰老及改善衰老引起的疾病，其具体机制有待进一步探讨。

4 调节凋亡

细胞凋亡是一种为维持机体的平衡而受基因调控的细胞死亡的生理性过程。衰老通常是指细胞的衰老，是细胞遭受氧化应激、癌基因激活及DNA损伤的一种临近死亡的短暂阶段[42]。衰老的细胞能够分泌各种可溶性因子来产生炎症，加速机体的衰老并使生物体患病。有研究表明，促进衰老细胞凋亡可以抑制生物体衰老[43]。Chang等[44]用抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤/白血病-x1和B细胞淋巴瘤-2基因的特异性抑制剂干预正常老化小鼠，发现其能促进衰老细胞凋亡，使正常老化小鼠的骨髓造血干细胞和肌肉干细胞恢复活力。研究表明，LBP具有调节细胞凋亡的作用。黄汀等[45]采用膀胱癌细胞株T-24模型，经LBP干预后，发现LBP能减慢膀胱癌细胞株T-24增殖及加速膀胱癌细胞株T-24凋亡，从而延缓疾病的发展。张崇媛等[46]用LBP和AG490联用对宫颈癌细胞干预，发现LBP组能抑制人宫颈癌细胞增殖，促进其凋亡，其机制可能与上调切割半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3蛋白有关。以上研究表明，LBP能通过调节体内凋亡相关基因的表达来提高异常或损伤细胞凋亡数量，进而改善与衰老相关疾病的发展。

5 结语

LBP是一种传统的名贵中药材，具有生物活性高、副作用小、毒性低等优点。LBP可能通过清除自由基、提高抗氧化酶活性、上调免疫应答、抑制神经系统的老化以及调节细胞凋亡等途径延缓衰老进程。近年来LBP在延缓衰老的研究已经取得了很大进展，但LBP通过调节自噬来延缓衰老的研究还比较少。2016年获得诺贝尔生理学或医学奖的大隅良典(Yoshinori Ohsumi)教授提出了自噬的机制，为研究衰老与衰老相关疾病的机制提供了新思路[47]。此外，科研人员对LBP的研究基本都建立在动物模型和体外试验上，而临床试验尚缺乏系统性研究，因此，我们还需继续深入探究LBP延缓衰老的机制，为人类延缓衰老提供可能。