浅谈某院生物等效性试验受试者筛选流程

周娜

[摘要] 筛选符合方案要求的合格受试者是生物等效性（Bioequivalence， BE）试验迈向成功的第一步。该文将从筛选前准备、筛选过程和结束筛选3个方面详细介绍该院BE试验筛选实践流程，旨在为其他药物临床试验机构开展此类试验筛选提供参考。

[关键词] 生物等效性;受试者筛选;流程

[中图分类号] R472 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654（2019）04（b）-0065-02

BE是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义[1]。为能检测出制剂间的差异，受试者选择要求尽量使个体间差异减到到最小。受试者的个体差异和依从性可能成为决定制剂体内药动学参数和试验评价质量的关键。由此可见，严格按照方案要求筛选合格的受试者对于BE试验质量尤为重要。基于筛选合格的受试者对于BE试验的重要性，该院重视对受试者筛选流程的规范化管理，提高筛选效率，避免受试者重复参加试验，确保BE试验数据真实可靠，同时保障受试者的安全和权益。该文介绍该院BE试验受试者筛选流程，旨在为同行开展此类试验筛选受试者提供参考。

1  筛选前准备

医院BE试验实行项目联系人（Project Contact， PC）负责制，由主要研究者（Principle Investigator， PI）指定专人作为PC，其负责对整个试验的协调与安排。项目承接后，由PC负责递交申办方或合同研究组织 （contract research organization，CRO）提交的机构立项文件、伦理审查文件及其修订文件。项目需要先经机构立项，再经伦理审批，才能签署药物临床试验协议。协议签订后，按照协议规定的首笔款打入医院账户，方可召开项目启动会。启动会作为项目实施前培训及授权研究团队成员（主要研究者、参与试验的研究医生和护士、药品管理员、样本管理员、项目质控员和CRC等）及其辅助人员的重要会议，需由PI、机构和申办方共同商定培训内容，一般应包括试验方案、试验用药品管理、生物样本管理、严重不良事件处理及GCP知识等内容。启动会后，由PC负责确认参加试验的研究者均已完成授权和相关培训、本试验所用仪器设备均已校准并在有效期内、试验药品和耗材已完成接收并检查无误、项目质控员已完成筛选前的质控工作、研究经费已经到位等情况，在人员、设备、药品、耗材、文件、资金等准备就绪后，向PI发起筛选申请，经PI 审核同意后，才能启动筛选。而招募足够的受试者是启动筛选的必备条件，该院BE试验采用招募公司进行招募，招募公司需按照项目招募要求制定详细的招募计划，并保证在筛选日前完成招募工作。筛选前，须由PC向招募公司核实招募完成情况，并告知其具体筛选日期，以保证筛选工作的顺利开展。

2  筛选过程

2.1  来访登记

任何BE试验项目文件（如知情同意书、筛选期病历和各种流程表格等）使用前，需经项目质控员审阅后，由PC提出使用申请，经PI批准后方可使用。

受试者到达医院I期临床试验中心后，需要首先在“受试者来访登记表”上详细登记本次来访的目的、来访的日期和时间等内容后，才能进入中心筛选区参加筛选。

2.2  发放受试者须知和知情同意书

完成来访登记后，研究者为每位受试者发放一份“受试者须知”（为尊重受试者的知情权和自主选择权，提高受试者的依从性，提前告知其试验内容，包括：试验前需自愿签署知情同意书、参加筛选需进行查重、本中心各功能区设有视频监控、试验期间需配合检查及样本采集等）和两份相同的经过伦理委员会批准的最新版知情同意书，要求受试者认真完成阅读。如果受试者表示已经详细了解并同意“受试者须知”中所列内容，在其上签名及日期确认，并交回研究者。研究者负责核对“受试者须知”签署情况及数量是否正确，保证受试者充分知晓并自愿配合完成筛选。

2.3  知情同意书讲解与签署

临床科室及其药物临床试验研究者是具体负责实施药物临床试验项目的主体部分[2]，拥有一支专业的、高水准的临床试验研究者团队，是试验顺利推进的关键，也是保障臨床试验质量的重要前提[3]。经过培训并被授权的研究医生方可进行知情同意的讲解与签署工作，该中心采用集体讲解加一对一答疑的方式进行知情同意。首选由研究医生为所有受试者进行集体讲解，然后受试者依次进入专门的知情同意室，由研究医生通过问答方式确认受试者是否已经充分理解知情同意书内容，必要时可进行重复讲解，在确认受试者已充分理解知情同意书内容后，本着自愿参加试验的原则，由研究医生与受试者面对面签署两份相同的知情同意书原件，其中一份由本中心留存，另外一份交受试者保存。

2.4  内外查重与身份验证

内部查重医院建有中心筛选入组信息表，保存了曾经在本中心获得筛选号的所有受试者的基本信息，由专门的数据库管理员负责对数据库进行及时更新和维护。受试者档案的建立，可以快速查询受试者的信息，了解既往史，简化筛选流程，提高工作效率[4]。对已签署知情同意书的受试者采集身份证信息，逐一与本院受试者数据库比对，若其曾入选试验，查看距离末次给药时间间隔是否符合本次方案要求;若其曾被剔除，查看每次筛选失败原因以及前一次筛选距本次的时间间隔，判断此受试者是否适合参加本次筛选[5]。

外部查重与身份验证医院采用北京中兴正远科技有限公司研发的《临床研究受试者数据库系统》（版本号3.3.1.2）对已通过内部查重的受试者进行身份验证与全国联网查重。采用账号密码登录全国联网系统后，在试验信息栏选中本次试验项目名称，依次点击“受试者试验管理”和“筛选”，执行受试者筛选操作。通过与该系统相连的摄像头和读卡器，对受试者逐一拍照和扫描身份证原件进行“证照核对”，系统会按照受试者状态进行判断并提示筛选结果。只有系统提示证照核对“相似度-高”且满足试验预置筛选条件（如距上次给药天数大于90）的受试者才能进入筛选的下一环节。

2.5  签署受试者鉴认代码表、发放筛选相关文件

签署鉴认代码。表经身份验证和查重系统通过后，研究者为受试者发放筛选号，并完成签署“受试者鉴认代码表”，此表包含以下内容：方案名稱和编号、筛选号、受试者姓名、姓名缩写、联系电话、受试者正楷签名、受试者签名、日期及受试者身份证正反面复印信息。

发放筛选相关文件签署。鉴认代码表后，研究者为受试者发放项目专用的筛选胸牌、“筛选项目检查清”和筛选期病历。本中心为方便研究者快速识别并核对受试者信息，配有项目专用胸牌（带挂绳的透明胸卡袋，内置受试者身份证原件和可以通过纸张颜色区分不同试验项目的卡纸，卡纸内容包括项目编号、受试者筛选号和姓名缩写，要求受试者筛选全过程佩戴此胸牌，并且保持身份证有照片面朝外，便于研究者操作前核对受试者信息。根据不同试验流程制定的“筛选项目检查清单”。受试者携带筛选期病历，根据此清单的指引完成各项筛选检查。

2.6  开通GCP专用就诊卡

为保证受试者免费进行试验所需各项门诊检查，我院制作了临床试验GCP专用就诊卡。该卡由临床试验机构负责发放，研究者根据项目预计筛选人数提前申领。筛选过程中，研究者需根据“受试者鉴认代码表”上的相关信息，在连接医院内网的计算机上开通该卡（即将受试者的姓名、性别、出生日期、年龄、联系电话、现住址等基本信息录入GCP专用就诊卡中），并在卡面上用记号笔标记好受试者的姓名和筛选号，保证一卡专人专用。卡开通后，研究医生方可通过医院信息系统（Hospital Information System，HIS）下达项目筛选期检查医嘱。GCP专用就诊卡由研究者负责保管，受试者筛选检查时，只需通过现场刷卡即可实现免费检查，这样既满足了临床试验的要求，也便于受试者的管理。

2.7  筛选检查

试验筛选流程根据具体的试验方案制定，研究者遵循公平、公正、先无创再有创检查的原则对受试者进行筛选[4]。受试者携带筛选期病历，按照“筛选项目检查清单”所列内容开始筛选检查，研究者为受试者做完每项检查均需签字确认。BE试验的筛选检查项目一般包括：身高体重测量、体格检查、病史询问、12导联心电图、胸部X片和实验室检查（血常规、血生化、血妊娠、传染病筛查、尿常规、尿液药物筛查、酒精呼气检测）等。

3  结束筛选

回收筛选相关文件受试者交回筛选胸牌、筛选项目检查清单和筛选期病历，在“受试者来访登记表”上准确登记离开日期、时间并签名，研究者将身份证原件归还受试者本人，并告知受试者获知筛选结果的时间，受试者离开。

统计筛选失败原因由项目质控员查看筛选期研究病历记录情况，并区分筛选失败病历，交PC统计受试者筛选失败原因后，报数据库管理员将筛选失败原因及时录入该中心内部受试者数据库中，为后续其他BE试验筛选受试者提供参考。

4  讨论

科学合理的受试者筛选流程，筛选细节的重视和管理，是BE试验受试者筛选质量的重要保障。自国办发[2016]8号文《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》出台以来，全国各大医院纷纷成立药物临床试验机构（以下简称“机构”），准备开展BE试验进行仿制药一致性评价，而这些新机构多无BE试验经历。

[参考文献]

[1]  国家食品药品监督管理局.化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则[M].北京：中国医药科技出版社，2005：1452-1601.

[2]  肖律，林小小，黄乐松，等.浅谈医院药物临床试验质量控制体系的建设[J].中国药事，2014，28（8）：892-895.

[3]  任茜，马忠英，翟小虎，等.浅谈医院药物临床试验的质量管理[J].中国药师，2018，21（8）：1453-1455.

[4]  陈淑慧，熊欢，程晓华.药物I期临床试验受试者全流程规范管理[J].医药导报，2015，34（8）：1125-1126.

[5]  韩帅玮琦，贾博，赵楠，等.药物I期临床试验受试者的分阶段管理策略[J].中国临床药理学杂志，2016，32（13）：1236-1239.