慢性阻塞性肺疾病急性期呼吸道炎症机制研究

孙奎亮

【关键词】 慢性阻塞性肺疾病;急性期;炎症;呼吸道

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.18.110

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是以患者呼吸道症状逐渐加重为特征的疾病， 尤其是呼吸困难症状。可导致患者治疗费用加重或频繁住院。未来十年中， COPD的发病率有可能越来越高， 可导致庞大的医疗保健费用开支和高死亡率， 因此， COPD成为临床医生面临的一个挑战， 并成为全世界范围内的公共卫生难题。然而， COPD可伴随着其他慢性疾病的变化而变化， 并成为共病现象中的一个重要组成部分[1]。

1 COPD的病理生理学机制

COPD的病理生理学机制包括小气道或呼吸道末梢疾病（或慢性支气管炎）， 小气道或呼吸道末梢疾病以小气道的增厚和纤维化以及肺气肿为特征， 两者都能够促成呼吸道气流限制。在COPD患者中， 呼吸道气流限制是与呼吸道和肺实质的非正常性炎症反应相联系。炎症反应涉及到先天性免疫反应细胞：中性白细胞和巨噬细胞以及适应性免疫细胞

（T和B淋巴细胞）， 但是也包括结构性细胞的激活， 包括呼吸道上皮细胞。吸烟者吸烟可通过促炎症反应通路的激活， 包括核轉录因子-kB通路和p38细胞分裂素活化蛋白激酶通路诱导肺部的炎症反应。由吸入性烟雾所导致的氧化应激和炎症细胞共同进一步加剧了COPD患者的呼吸道炎症。除了加强肺部的炎症和氧化性应激之外， COPD还以对肺部的有害性宿主反应为特征， 这种损伤潜在性的可导致下呼吸道细菌定殖化增加， 反使COPD患者更容量出现病情急剧恶化[2]。

2 COPD病情加剧的致病因素

从以前的研究来看， 细菌感染、病毒感染和环境污染物成为COPD病情加剧的重要致病因素。所有这些因素可导致呼吸道的短暂性急性炎症和肺的慢性炎症发展为疾病的终端肺源性心脏病。COPD患者中的某些免疫反应异常情况可加速细菌和病毒性呼吸道感染。然而， 在病毒和细菌感染之间还有一个更紧密的联系， 即为COPD病情加剧， 其成因性联系难以证明[3]。

在COPD急性期中急性呼吸道和肺部炎症可由病毒和细菌感染引起， 存在大量炎性细胞及炎症介质的增加。细菌感染加重伴随着嗜中性呼吸道炎症的显著加重， 且伴有痰液中的中性粒细胞弹性蛋白酶、白细胞介素（IL）-8、IL-1β和肿瘤坏死因子（TNF）-α的高水平表达。病毒相炎性COPD病情加重可导致痰液中干扰素-γ诱导性蛋白-10（IP-10）的显著升高， IP-10与人类鼻病毒载量呈紧密联系。目前定义在COPD加重期的大多数重要的生物学种类， 细菌占优势型， 病毒占优势型， 嗜酸性粒细胞占优势型和以炎症类型有限变化为特征的生物型， 即为稀少炎症型。另外， 呼吸道感染， 暴露于污染物中也成为COPD急性期， 加剧的触发因素。暴露于不溶性颗粒物和有机化合物中也可以引起细胞毒性， 通过生成活性氧， 使支气管上皮细胞氧化性应激增加。加剧炎症和氧化性应激（在呼吸道中）， 在COPD患者中可触发复杂的机制导致呼吸道症状的恶化[4]。

3 COPD急性期可诱发的病症

呼吸道炎症在急性感染或病情加剧期间也可以导致系统性炎症的加重， 这通过促炎性介质的水平可以揭示。COPD急性期与血清C反应蛋白， IL-6和骨髓子祖细胞抑制因子-1和肺部活化调节趋化因子（PARe）具有相关性， 还有脂联素、可溶性细胞间粘附分子-1在细胞和分子决定簇的急剧增加（呼吸道和全身性炎症中）可以导致全身性症状， 如发热、心动过速或心动过度、高血压或低血压。由感染所诱发的急性呼吸道炎症包括COPD急性期， 可以具有显著地全身作用（对于非呼吸系统器官）。例如， 急性呼吸道感染和COPD的加重， 可增加心肌梗死和中风的风险。这种联系背后的机制可能涉及到急性呼吸道感染的血栓前和血液动力学效应、心血管事件（心肌梗死和中风）风险的瞬间升高， 在呼吸道感染诊断明确后第3天即可发生， 这些作用可以解释非呼吸道诱因死亡， 尤其是心血管事件的高发生率， 尤其在流感大爆发期间[5]。

4 讨论

呼吸道炎症机制可通过感染或污染物所触发， 可导致肺呼吸道黏膜层的损伤， 呼吸道炎症伴发水肿， 粘液分泌过多可导致呼吸道阻塞和呼吸道症状的恶化， 例如咳嗽、咳痰和更为严重的呼吸困难， 呼吸道气流阻力的增加可导致呼吸额外负担加重， 产生特异性传入反馈（从本体感受器和代谢感受器来自于呼吸道肌肉）。感觉到呼吸困难， 具体描述为呼吸做功过多。因此， 空气滞留和动态性充气过度可以呼吸气流阻力增加的形式发展， 变得越来越严重。动态性充气过度可减少呼吸肌的效率， 以无效长度的形式工作。COPD急性期中呼吸困难的机制也涉及到支气管肺C型纤维。外源性或内源性因素可以在COPD急性期中出现， 例如化学刺激物、传染性病原体和炎症性介质， 导致支气管C型纤维的激活， 伴随着支气管损伤的加重， 粘液分泌过多， 咳嗽和呼吸困难。外源性或内源性因素也可以导致炎症诱导性过敏， 甚至于正常的生理学刺激， 如普通吸气， 通过激活C型纤维受体和导致感觉和反射反应加重。

通过在全身性炎症期间释放的某些细胞因子的致热性质可以引起COPD患者TNF-α、IL-1β、IL-6、体温上升[6-8]。

这些细胞因子可以激活终板血管器内神经元。终板血管器为脑部的一个心室周围器官， 可以与下丘脑的视前正中核相互连接， 并且在温度调节中以协调中心的角色起作用。致热效应不仅在细胞因子中可以被描述， 而且对于释放的细菌内毒素也可以产生致热效应， 在全身循环中， 可以发生于呼吸道的急性感染期。前列腺与包括前列腺素（PG）D2、PGE2、PGF2α和PGT2， 以及血栓烷A2， 成为各种适应性反应的潜在性诱导因子， 在全身性炎症中， 在血脑屏障的内皮细胞和血管周细胞中， 上游的促炎性细胞因子可以转变为下游的介质。PGE2视交叉前神经元的受体可成为最主要的发热受体， 在由细菌内毒素诱导的发热反应中， 血栓烷A2和PGF2α的生成在全身性炎症期间通过对心脏直接的作用可以导致心动过速， 而不依赖于交感神经系统活性。β-受体阻滞剂可缓解由细菌脂多糖所诱导的心动过速， 表明交感神经系统， 可能在触发全身效应中涉及到。

呼吸道感染和（或）空气污染为COPD急性期最主要的原因， 可导致呼吸道的急性炎癥， 并且引起急性呼吸道症状的恶化。然而， 由感染或污染所导致的急性炎症， 几乎都伴随着全身性炎症， 可以通过伴发的慢性疾病的代偿失调而导致急性呼吸道症状， 如急性心力衰竭、血栓栓塞等， 并且常随着COPD的变化而变化。多数伴发的慢性疾病在COPD患者中并不仅具有靶器官的慢性炎症（如肺、心肌、血管和脂肪组织）， 而且也具有如呼吸困难等临床表现， 出于该种原因， 共患疾病患者如（COPD伴发慢性心力衰竭和高血压等）， 呼吸道症状的急性恶化尤其变得难以研究， 因为其可以由COPD所致， 也可以由伴发的疾病所致， 例如失代偿型心力衰竭、心律失常和血栓栓塞， 而不一定是由于呼吸道和肺。

参考文献

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[收稿日期：2018-12-26]