克林霉素引起的急性肾损伤一例

戴鲁筠 朱加明

1 临床资料患者男，41岁，因“血尿、无尿、少尿伴血肌酐水平进行性升高12 d”入院。患者既往体格健壮，于2015年6月16日开始流涕、咳嗽，体温38.4 ℃。6月17日于当地卫生所就诊，予盐酸克林霉素1.2 g静脉注射，注射期间患者感手指发麻，伴畏寒；注射后尿色变红，伴下腹部、腰部胀痛和恶心。当日急诊查血常规：白细胞计数13.9×109/L，中性粒细胞比例0.844，中性粒细胞数绝对值为11.73×109/L。6月18日患者尿量<100 mL，伴明显腰酸腰痛、胸闷、恶心呕吐；血清尿素氮(BUN)18.62 mmol/L(正常参考值为2.9～8.2 mmol/L)，血清肌酐(Cr)443.7 μmol/L(正常参考值为44～115 μmol/L)；尿蛋白(+)，尿潜血(+++)，尿渗透压295.36 mmol/L(正常参考值为600～1 000 mmol/L)；总胆红素、间接胆红素、乳酸脱氢酶、肌酸激酶、淀粉酶水平均高于正常值。当晚复查血清BUN 23.7 mmol/L，血清Cr 731 μmol/L。中下腹部CT检查：双侧肾周筋膜增厚模糊，提示炎性渗出可能。追问病史，患者于2015年3月体格检查时测血清Cr 97 μmol/L；曾于外院行4次血液透析(简称血透)治疗，第4次血透后患者尿量增至约400 mL/24 h。6月25日 患者至复旦大学附属中山医院就诊,测血清BUN 13.9 mmol/L，血清Cr 1 201 μmol/L；肾脏超声检查：双肾肾病(左、右肾长径分别为110、115 mm)。病程中多次测血嗜酸性细胞数均无异常，免疫球蛋白E 124 U/mL(正常参考值为20～200 U/mL)。于2015年6月29日收入院，检测血清BUN 22.2 mmol/L，血清Cr 1 944 μmol/L；蛋白(+/-)，尿红细胞(-)；24 h尿蛋白0.18 g；3次尿相差显微镜检查均偶见红细胞；乙型肝炎病毒(HBV)、肿瘤标志物、风湿免疫指标均未见异常。7月1日行肾脏穿刺活组织病理学检查：全片见13个肾小球，其中3个球性硬化、1个节段硬化，余肾小球体积略增大、毛细血管袢瘀血、毛细血管开放尚可；肾小球固有细胞数约70个/球(每个肾小球的肉眼计数肾固有细胞70～80个)，系膜基质增多不明显，系膜细胞增生不明显，壁层上皮细胞增生与袢粘连，部分肾小球有囊壁纤维化；肾小管间质重度病变，小管数目减少，大量肾小管上皮细胞浊肿空泡变，部分坏死脱落，小管管壁可见炎性细胞浸润，偶见小管上皮细胞再生，可见红细胞管型、透明管型、颗粒管型，肾小管间质高度水肿，大量炎性细胞浸润聚集成团，以单个核细胞为主，可见较多嗜酸性粒细胞；间质小动脉透明变，血管周围可见炎性细胞浸润。免疫荧光检查：免疫球蛋白(Ig)G(-)，IgA(+/-)，IgM(-)，补体(C)3(++)，C4(-)，C1q(-)，Kappa轻链(-)，Lambda轻链(-)；少许IgA、C3呈颗粒状、团块状,在系膜区弥漫分布。病理诊断：急性间质性肾炎伴肾小管坏死；局灶节段性肾炎(图1)。为进一步明确诊断，抽取患者和健康志愿者的外周静脉血，行克林霉素淋巴细胞转化试验，患者的试验结果呈阳性。临床诊断：急性肾损伤(AKI)3期，急性间质性肾炎伴肾小管坏死；局灶节段性肾炎。住院期间分别于6月30日、7月2和4日行血透治疗;7月1和2日予甲泼尼龙琥珀酸钠240 mg静脉注射每日1次；明确病理诊断后于7月3和4日予甲泼尼龙琥珀酸钠500 mg静脉注射每日1次；7月5日起改为泼尼松龙60 mg口服每日1次，并辅以护肾、护胃、碱化尿液等治疗。经激素治疗后，患者尿量逐渐增至3 000 mL/d以上，监测血清Cr水平逐渐下降；7月13日复查血清Cr 248 μmol/L后出院。出院后继续予激素60 mg口服每日1次，并规律减量；8月12日随访复查血清Cr水平降至134 μmol/L。患者于2018年8月7日至复旦大学附属中山医院肾内科门诊随访，复查血清BUN 7.4 mmol/L，血清Cr 120 μmol/L。

A H-E染色 B Masson染色 C 过碘酸雪夫(PAS)染色图1 肾脏穿刺活组织病理学图片(×200)

2 讨 论该患者最终诊断为克林霉素引起的AKI，为AKI分期3期。入院时，详细询问其病史并完善相关检查，该患者无容量不足、体液丢失、心功能不全、外伤等病史，故不考虑由肾前性因素引起的AKI。肾脏超声、CT检查无肾后梗阻证据；既往无高血压、糖尿病病史，肿瘤标志物、HBV-DNA、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、抗肾小球基底膜抗体(GBM)抗体、自身抗体均为阴性，排除常见的自身免疫相关的急进性肾炎。结合患者的临床症状与明确的克林霉素用药密切相关，用药后即肉眼见血尿、少尿、无尿和血清Cr水平快速升高，考虑由药物引起的AKI可能性最大。入院后肾脏穿刺活组织病理学检查示肾小管间质可见较多嗜酸性粒细胞，结合临床表现和用药史，提示过敏性急性间质性肾炎伴肾小管坏死，支持药物肾毒性的诊断，最终经克林霉素淋巴细胞转化试验证实。需要注意的是，用药前患者在2015年3月体格检查时血清Cr水平正常，但肾脏病饮食改良(MDRD)公式计算内生Cr清除率为76 mL/(min·1.73 m2)，存在肾功能减退的基础，且肾脏穿刺活组织病理学检查提示局灶节段性肾炎。

克林霉素是林可霉素分子中第7位羟基被氯离子取代的半合成品，对革兰阳性菌、厌氧菌有强大的抗菌作用。中国克林霉素注射液包括盐酸克林霉素注射液和克林霉素磷酸酯注射液。在中国由克林霉素引起的AKI发生率显著高于国外。国内一项针对2007—2014年的文献回顾分析结果显示，林可酰胺类占所有引起AKI药物的3.6%，尽管病例数不多，但均由克林霉素引起[1]。

以“克林霉素+AKI”在2003—2019年的维普期刊中检索由克林霉素所致AKI的相关文献，再从中逐篇阅读筛选，最终纳入相关文献5篇[2-6]。其中包括个案报道4篇，综合报道1篇；病例数累计36例，男22例、女14例，中位年龄为39岁；克林霉素给药途径均为静脉注射，中位用药量1.6 g/d，部分为联合用药；用药后最常见的症状为血尿(80.6%)、尿量减少或无尿(41.7%)、腰痛(19.4%)，其余症状有恶心、呕吐、腹胀，有1例患者出现大量腹腔积液；AKI发生时间为用药后0.5 h～7 d；平均血清Cr水平为716.2 μmol/L，有13例患者进行血透治疗。药物治疗包括激素、利尿剂、多巴胺、复方丹参液。仅1例患者行肾脏穿刺活组织病理学检查，结果提示中度肾小管间质病变。所有患者治疗后均转归良好。

有学者[7]报道24例由克林霉素引起的AKI患者，用药量为1.0～1.5 g/d，AKI发病的中位时间为用药后1 d(0.5 h～4 d)。15例患者出现肉眼血尿、皮疹、关节痛、外周血嗜酸性粒细胞数量增多罕见。63.2%的患者克林霉素淋巴细胞转化试验结果呈阳性。肾脏活组织病理学检查证实为急性间质性肾炎和急性肾小管坏死。

急性肾小管坏死的最初临床表现为少尿、无尿，尿液检查时可见上皮细胞管型，尿钠多>40 mmol/L,尿渗透压<400 mmol/L。有学者[7]根据由克林霉素导致的AKI发病时间通常很短，推测克林霉素所致AKI的主要病理机制为直接的肾小管毒性作用。肾小管被结晶堵塞会提高急性间质性肾炎的发生率。克林霉素大部分在肝脏代谢，仅10%经肾脏排泄，尿液中高浓度的克林霉素可在肾小管中凝结，导致肾小管梗阻。Fogazzi等[8]认为血尿，尤其是肉眼血尿是由药物结晶所致。本例患者在静脉注射克林霉素后即出现肉眼血尿，提示肾小管和肾脏受到损害。因此，早期出现的肉眼血尿是克林霉素肾毒性的临床特征之一，需高度重视，当出现血尿时，应立即停止静脉注射克林霉素，予以水化和碱化有可能减轻肾脏损害。

临床上由药物引起的急性间质性肾炎的症状不典型[9-10]，难以与其他病因引起的AKI相鉴别，患者可有不适、乏力、食欲下降、恶心、“感觉发热”和经典的麻疹样皮疹，尤其是躯干部的皮疹，对诊断药物引起的急性间质性肾炎有很大的提示作用，但皮疹不敏感且不常见。Baker等[11]报道，急性间质性肾炎患者中有15%～50%表现为药物引起的皮疹。血嗜酸性粒细胞数量增多常提示药物过敏反应，有助于住院期间获得的AKI的诊断，但血嗜酸性粒细胞诊断急性间质性肾炎的敏感性并不高，患者外周血嗜酸性粒细胞的比例和数值可完全正常[12]。仅5%～10%的急性间质性肾炎患者出现皮疹、发热、血嗜酸性粒细胞增多三联征[12-13]。Praga等[14]认为，急性间质性肾炎的发病机制是免疫诱导的对某些抗原，如肾小管基底膜成分、肾小管蛋白等的超敏反应，细胞介导的免疫反应在其中发挥了重要作用。病理组织学检查见肾间质大量单个核细胞和嗜酸性粒细胞浸润，进一步肾小管基底膜特异免疫荧光染色阴性排除了其他免疫性肾脏疾病。克林霉素淋巴细胞转化试验阳性表明外周血中可找到克林霉素特异的T淋巴细胞，可能进一步释放炎性细胞因子。综上所述，尽管本例患者无发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多三联征，但克林霉素淋巴细胞转化试验结果呈阳性，肾脏穿刺活组织病理学检查见肾间质大量炎性细胞浸润，以单个核细胞为主，可见较多嗜酸性细胞，肾小管上皮浊肿空泡变，均证实该患者的AKI由克林霉素所致，主要通过直接损害肾小管功能，以及激发淋巴细胞转化引起。

AKI发展至肾衰竭期可选择间歇性血透治疗，如果容量负荷严重或血流动力学不稳定，应首选连续性肾脏替代治疗。目前认为，早期应用糖皮质激素治疗对药物所致的急性间质性肾炎患者的肾功能恢复有好处。Coca等[15]的研究结果显示，治疗组(静脉注射甲泼尼龙250～500 mg/d治疗3～4 d，再口服泼尼松治疗8～12周)的血清Cr水平显著低于对照组，需行透析治疗的患者数量显著少于对照组；肾功能未完全恢复正常的患者从停药至接受激素治疗的时间为(34±17)d，显著长于肾功能完全恢复正常的患者的(13±10)d。而Clarkson等[13]的研究结果表明，糖皮质激素治疗对于急性间质性肾炎患者肾功能恢复的速度和终线血清Cr水平并无益处。但值得注意的是，上述研究中糖皮质激素治疗组从发病至肾脏活组织检查的中位时间为4周(2～6周)，所有患者糖皮质激素均在肾脏活组织检查的4 d内使用。本例患者是在出现症状后的第15天起予糖皮质激素治疗，同时在无尿期已行间歇性血透治疗，随访期间患者的血清Cr水平逐渐好转。

克林霉素在国内基层医院的使用广泛，因其具有厌氧作用，较多用于妇产科青霉素、头孢类抗生素过敏时的替代治疗，在临床上对克林霉素引起的AKI应提高警惕，早期诊断和治疗对肾功能完全恢复极其重要。