磁共振波谱成像鉴别神经胶质瘤与脑转移瘤价值的Meta分析

陈先睿，黄建琪，许锦平，吴谨准，白海涛

神经胶质瘤和脑转移瘤是成年人最常见的两种颅内恶性肿瘤，两者影像学上常存在相似表现，尤其是脑转移瘤无明确原发肿瘤或影像学征象缺乏特异性时，更难鉴别两者。而术前诊断影响患者的治疗及预后，因此，准确鉴别诊断两类肿瘤具有重要临床意义。磁共振波谱学（magnetic resonance spectroscopy，MRS）可无创性分析活体组织多种代谢物的改变，对肿瘤性质的诊断、病理分级以及预后评估具有很大的临床价值。目前尚未见汇总分析MRS鉴别神经胶质瘤和脑转移瘤的相关研究，本研究采用Meta分析的方法探讨MRS在鉴别神经胶质瘤和脑转移瘤中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机检索Cochrane Library、PubMed、EMBase、EMCC、OVID、中国知网、维普中文期刊数据库和万方数据知识服务平台等数据库；检索时间为建库至2018年2月；检索词包括：“glioma”“glioblastoma”“intracranial neoplasm”“brain metastases”“metastatic brain tumor”“MRS”“magnetic resonance spectroscop”“胶质瘤”“脑转移瘤”“脑肿瘤”“磁共振波谱”；应用主题词和自由词相结合方式进行检索。

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）所有关于MRS鉴别高级别神经胶质瘤〔世界卫生组织（WHO）分级Ⅲ～Ⅳ级〕和单发脑转移瘤诊断的研究；（2）研究对象年龄不限，文献语种为中英文；（3）结局指标：MRS的测量指标：瘤周和瘤体N-乙酰天门冬氨酸（NAA）/肌酐（Cr）、NAA/胆碱（Cho）、Cho/Cr、Cho/NAA。排除标准：（1）重复发表的文献；（2）研究中未提供相关结局测量指标。

1.3 文献筛选 由两位研究者独立完成筛选文献、资料提取和文献质量评价，如遇分歧时共同协商讨论解决或由其他作者分析判定。通过阅读标题和摘要排除明显不符合的文献，再对初筛后的文献获取全文进一步阅读排查。

1.4 资料提取 （1）一般资料：第一作者、发表年份、国家、研究设计类型、样本量、年龄、磁共振成像系统；（2）结局测量指标：瘤周和瘤体NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr、Cho/NAA。

1.5 质量评价 对各纳入文献参照纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）中的3个方面，包括研究对象选择〔总分4分，包括：（1）病例确定是否恰当；（2）病例的代表性；（3）对照的选择；（4）对照的确定〕、组间可比性（总分2分，包括：设计和统计分析时考虑病例和对照的可比性）及暴露因素测量〔总分3分，包括：（1）暴露因素的确定；（2）采用相同方法确定病例组和对照组暴露因素；（3）无应答率〕进行评价，总分共计9分，0～4分为低质量文献，5～9分为高质量文献。

1.6 统计学方法 采用Stata 12.0软件[1]对数据进行Meta分析，以标准化均数差（SMD）和95%CI作为效应量。各研究间异质性检验采用Q检验与I2值。若P≥0.1和I2≤50%提示各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型；反之采用随机效应模型[2-3]。分析研究之间的异质性来源，首先分析有无临床异质性，而后采用亚组分析和敏感性分析进一步研究。发表偏倚采用漏斗图或Egger检验[4]。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索1902篇文献，依据文献题目和摘要初步排除1773篇，包括非相关目的研究、病例报道、综述/系统评价、快报及评论等文献。其中432篇重复文献通过EndNote X7筛查排除。129篇文献进一步通过阅读全文筛选，加之复习其他系统评价手工检索纳入16篇文献。通过阅读摘要和全文105篇文献进一步排除，40篇文献依据纳入、排除标准进行全文阅读评价后排除26篇，最终纳入14篇文献[5-18]。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入文献基本信息 纳入的14篇文献[5-18]中，中文文献 9篇[5-12，18]，英文文献 5篇[13-17]；1篇文献[5]为回顾性研究，余13篇[6-18]为前瞻性研究。共纳入460例患者，其中神经胶质瘤组287例，脑转移瘤组173例。9篇文献[5-10，14，16，18]采用1.5T磁共振成像系统，4篇文献[11-13，15]采用3.0 T磁共振成像系统，1篇文献[17]采用2.0 T磁共振成像系统（见表1）。

图1 文献筛选流程图Figure1 Flow chart of literature screening

表1 纳入文献基本信息Table1 Characteristics of studies included in the meta-analysis

2.3 质量评价 14篇文献[5-18]均充分定义了神经胶质瘤组和脑转移瘤组，所有病例来自同一人群，病例代表性良好，所有研究在设计或统计时考虑了神经胶质瘤组和脑转移瘤组间的可比性，较好地控制了最重要的混杂因素，且各研究均明确了暴露因素并采用同一方法测量两组间的暴露因素，但存在一定的脑转移瘤组选择偏倚。所有研究结局测量方法可靠，但研究中均未描述未应答率。所有研究完成随访且失访率低。9篇文献[6-8，11-14，17-18]NOS评分为6分，5篇文献[5，9-10，15-16]NOS 评分为 7 分（见表2）。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 瘤周NAA/Cr 12篇文献[6-16，18]分析神经胶质瘤组与脑转移瘤组瘤周NAA/Cr的差异，各研究间有统计学异质性（I2=66.5%，P=0.001），采用随机效应模型，Meta分析结果显示，神经胶质瘤组瘤周NAA/Cr低于脑转移瘤组，差异有统计学意义〔SMD=-0.59，95%CI（-0.96，-0.22），P=0.002，见图2〕。根据磁共振成像系统进行亚组分析，8篇文献[6-10，14，16，18]采用1.5 T，各研究间有统计学异质性（I2=77.0%，P＜0.001），采用随机效应模型，Meta分析结果显示，神经胶质瘤组与脑转移瘤组瘤周NAA/Cr比较，差异无统计学意义〔SMD=-0.54，95%CI（-1.10，0.01），P=0.055〕；4篇文献[11-13，15]采用3.0 T，各研究间无统计学异质性（I2=0，P=0.564），采用固定效应模型，Meta分析结果显示，神经胶质瘤组瘤周NAA/Cr低于脑转移瘤组，差异有统计学意义〔SMD=-0.70，95%CI（-1.06，-0.34），P＜0.01，见图3〕。

表2 纳入文献质量评价（分）Table2 Evaluation of included literature quality

2.4.2 瘤体NAA/Cr 12篇文献[6-16，18]分析神经胶质瘤组与脑转移瘤组瘤体NAA/Cr的差异，各研究间有统计学异质性（I2=69.8%，P＜0.001），采用随机效应模型，Meta分析结果显示，神经胶质瘤组瘤体NAA/Cr高于脑转移瘤组，差异无统计学意义〔SMD=-0.28，95%CI（-0.67，0.10），P=0.153，见图4〕。根据磁共振成像系统进行亚组分析，8篇文献[6-10，14，16，18]采用1.5 T，各研究间有统计学异质性（I2=79.5%，P＜0.001），采用随机效应模型，Meta分析结果显示，神经胶质瘤组与脑转移瘤组瘤体NAA/Cr比较，差异无统计学意义〔SMD=-0.14，95%CI（-0.72，0.44），P=0.633〕；4篇文献[11-13，15]采用 3.0 T，各研究间无统计学异质性（I2=0，P=0.791），采用固定效应模型，Meta分析结果显示，神经胶质瘤组瘤体NAA/Cr低于脑转移瘤组，差异有统计学意义〔SMD=-0.54，95%CI（-0.89，-0.18），P＜0.01，见图5〕。

图2 神经胶质瘤组与脑转移瘤组瘤周NAA/Cr比较森林图Figure2 Forest plot of comparison of peritumoral NAA/Cr values between glioma group and brain metastases group

图3 神经胶质瘤组与脑转移瘤组瘤周NAA/Cr比较亚组分析森林图Figure3 Forest plot of subgroup analysis for comparison of peritumoral NAA/Cr values between glioma group and brain metastases group

2.4.3 瘤周NAA/Cho 4篇文献[5，7-9]分析神经胶质瘤组与脑转移瘤组瘤周NAA/Cho的差异，各研究间有统计学异质性（I2=88.0%，P＜0.001），采用随机效应模型，Meta分析结果显示，神经胶质瘤组瘤周NAA/Cho低于脑转移瘤组，差异有统计学意义〔SMD=-1.90，95%CI（-3.30，-0.51），P=0.007，见图6〕。

2.4.4 瘤体NAA/Cho 4篇文献[5，7-9]分析神经胶质瘤组与脑转移瘤组瘤体NAA/Cho的差异，各研究间有统计学异质性（I2=89.9%，P＜0.001），采用随机效应模型，Meta分析结果显示，神经胶质瘤组与脑转移瘤组瘤体NAA/Cho比较，差异无统计学意义〔SMD=-0.47，95%CI（-1.80，0.86），P=0.488，见图7〕。

2.4.5 瘤周Cho/Cr 12篇文献[6-17]分析神经胶质瘤组与脑转移瘤组瘤周Cho/Cr的差异，各研究间有统计学异质性（I2=81.5%，P＜0.001），采用随机效应模型，Meta分析结果显示，神经胶质瘤组瘤周Cho/Cr高于脑转移瘤组，差异有统计学意义〔SMD=1.42，95%CI（0.84，2.00），P＜0.001，见图8〕。根据磁共振成像系统进行亚组分析，7篇文献[6-10，14，16]采用1.5 T，各研究间有统计学异质性（I2=79.9%，P＜0.001），采用随机效应模型，Meta分析结果显示，神经胶质瘤组瘤周Cho/Cr高于脑转移瘤组，差异有统计学意义〔SMD=0.97，95%CI（0.27，1.68），P＜0.001〕；1篇文献[17]采用 2.0 T；4篇文献[11-13，15]采用3.0 T，各研究间有统计学异质性（I2=69.7%，P=0.019），采用随机效应模型，Meta分析结果显示，神经胶质瘤组瘤周Cho/Cr高于脑转移瘤组，差异有统计学意义〔SMD=1.69，95%CI（0.93，2.46），P＜0.001，见图9〕。

图4 神经胶质瘤组与脑转移瘤组瘤体NAA/Cr比较森林图Figure4 Forest plot of comparison of intratumoral NAA/Cr values between glioma group and brain metastases group

图5 神经胶质瘤组与脑转移瘤组瘤体NAA/Cr比较亚组分析森林图Figure5 Forest plot of subgroup analysis for comparison of intratumoral NAA/Cr values between glioma group and brain metastases group

图6 神经胶质瘤组与脑转移瘤组瘤周NAA/Cho比较森林图Figure6 Forest plot of comparison of peritumoral NAA/Cho values between glioma group and brain metastases group

图7 神经胶质瘤组与脑转移瘤组瘤体NAA/Cho比较森林图Figure7 Forest plot of comparison of intratumoral NAA/Cho values between glioma group and brain metastases group

图8 神经胶质瘤组与脑转移瘤组瘤周Cho/Cr比较森林图Figure8 Forest plot of comparison of peritumoral Cho/Cr values between glioma group and brain metastases group

2.4.6 瘤体Cho/Cr 12篇文献[6-17]分析神经胶质瘤组与脑转移瘤组瘤体Cho/Cr的差异，各研究间有统计学异质性（I2=77.8%，P＜0.001），采用随机效应模型，Meta分析结果显示，神经胶质瘤组与脑转移瘤组瘤体Cho/Cr比较，差异无统计学意义〔SMD=0.38，95%CI（-0.10，0.86），P=0.117，见图10〕。根据磁共振成像系统进行亚组分析，7篇文献[6-10，14，16]采用1.5 T，各研究间有统计学异质性（I2=71.6%，P=0.002），采用随机效应模型，Meta分析结果显示，神经胶质瘤组与脑转移瘤组瘤体Cho/Cr比较，差异无统计学意义〔SMD=0.35，95%CI（-0.21，0.90），P＞0.05〕；1篇文献[17]采用2.0 T；4篇文献[11-13，15]采用3.0 T，各研究间有统计学异质性（I2=66.5%，P=0.030），采用随机效应模型，Meta分析结果显示，神经胶质瘤组与脑转移瘤组瘤体Cho/Cr比较，差异无统计学意义〔SMD=-0.01，95%CI（-0.63，0.61），P=0.117，见图11〕。

图9 神经胶质瘤组与脑转移瘤组瘤周Cho/Cr比较亚组分析森林图Figure9 Forest plot of subgroup analysis for comparison of peritumoral Cho/Cr values between glioma group and brain metastases group

图10 神经胶质瘤组与脑转移瘤组瘤体Cho/Cr比较森林图Figure10 Forest plot of comparison of intratumoral Cho/Cr values between glioma group and brain metastases group

2.4.7 瘤周 Cho/NAA 6篇文献[6，11-14，18]分析神经胶质瘤组与脑转移瘤组瘤周Cho/NAA的差异，各研究间有统计学异质性（I2=58.3%，P=0.035），采用随机效应模型，Meta分析结果显示，神经胶质瘤组瘤周Cho/NAA高于脑转移瘤组，差异有统计学意义〔SMD=1.51，95%CI（0.95，2.07），P＜0.001，见图12〕。

2.4.8 瘤体 Cho/NAA 6篇文献[6，11-14，18]分析神经胶质瘤组与脑转移瘤组瘤体Cho/NAA的差异，各研究间无统计学异质性（I2=24.2%，P=0.253），采用固定效应模型，Meta分析结果显示，神经胶质瘤组瘤体Cho/NAA高于脑转移瘤组，差异有统计学意义〔SMD=0.47，95%CI（0.16，0.78），P=0.003，见图13〕。

2.5 Egger检验及敏感性分析 关于分析神经胶质瘤组与脑转移瘤组瘤周/瘤体NAA/Cr差异的12篇文献[6-16，18]进行漏斗图分析和Egger检验，结果显示漏斗图左右基本对称，发表偏倚可能性小〔t=0.28，95%CI（-5.60，7.00），P=0.810，见图14～15〕。敏感性分析逐项剔除文献后结果未见明显改变。

图11 神经胶质瘤组与脑转移瘤组瘤体Cho/Cr比较亚组分析森林图Figure11 Forest plot of subgroup analysis for comparison of intratumoral Cho/Cr values between glioma group and brain metastases group

图12 神经胶质瘤组与脑转移瘤组瘤周Cho/NAA比较森林图Figure12 Forest plot of comparison of peritumoral Cho/NAA values between glioma group and brain metastases group

3 讨论

图13 神经胶质瘤组与脑转移瘤组瘤体Cho/NAA比较森林图Figure13 Forest plot of comparison of intratumoral Cho/NAA values between glioma group and brain metastases group

图14 神经胶质瘤组与脑转移瘤组瘤周/瘤体NAA/Cr的12篇文献偏倚分析Figure14 Publication bias of 12 included studies between glioma group and brain metastatic group in peritumoral or intratumoral NAA/Cr

图15 神经胶质瘤组与脑转移瘤组瘤周/瘤体NAA/Cr的12篇文献的Egger检验Figure15 Egger test of 12 included studies between glioma group and brain metastatic group in peritumoral or intratumoral NAA/Cr

本Meta分析纳入的14篇研究，其样本量、年龄、研究设计类型等基本特征较为一致，基本符合NOS的标准[19]。多数研究在研究对象选择上具有较低风险偏倚，且适用性具有较低风险，3篇文献[7，10，13]详细描述了病例诊断参照标准实施，8篇文献[5，7，9，11-12，14-15，17]提及了病例随访失访情况。14篇文献研究对象选择、组间可比性以及暴露因素测量的数据结果完整，且未选择性报告研究结果。

MRS是目前唯一可无创性检测活体组织内生化物质代谢变化，反映组织代谢信息的技术，主要通过检测Cho、NAA和Cr等代谢产物的比值实现鉴别颅内肿瘤病变与非肿瘤病变，可为神经胶质瘤患者术前诊断提供重要的临床评估依据[20]。国内外研究采用MRS对比分析肿瘤实质区和瘤周区域的代谢物比值来区别神经胶质瘤与脑转移瘤，但研究结论多不一致[21-23]。有研究认为神经胶质瘤与脑转移瘤瘤周NAA/Cr并不一致[5，7-16，18]。本研究Meta分析结果显示，神经胶质瘤组瘤周NAA/Cr低于脑转移瘤组，进一步亚组分析发现，磁共振成像系统3.0 T，神经胶质瘤组瘤周NAA/Cr低于脑转移瘤组，且研究间具有高同质性（I2=0，P=0.564）；但磁共振成像系统1.5 T中神经胶质瘤组与脑转移瘤组组间并无差异，且研究间具有较高异质性。同样，神经胶质瘤组瘤周NAA/Cho低于脑转移瘤组。研究认为神经胶质瘤细胞增殖率高于脑转移瘤，且可能与脑转移瘤内肿瘤细胞坏死致细胞数减少相关[15]。因此，临床上不同的磁共振成像强度可能会影响MRS区别两组瘤周NAA/Cr和NAA/Cho的价值，且获得的临床结论有待进一步探究。

仅1篇文献[9]证明神经胶质瘤瘤周Cho/Cr低于脑转移瘤，同时指出该结果可能因脑转移瘤缺乏神经元导致部分容积效应存在造成，也可能由于肿瘤细胞浸润到周围正常组织以及波谱感兴趣区超出了肿瘤范围造成。另一项研究则指出，神经胶质瘤与脑转移瘤瘤周Cho/Cr并无差异，认为神经胶质瘤和脑转移瘤同属于恶性肿瘤，两者肿瘤组织细胞增殖同样活跃，因此其Cho和Cr变化趋势基本一致导致瘤周Cho/Cr并无差异[7]。上诉结果与其他多数研究[6，8，10-17]并不一致。本研究Meta分析结果显示，神经胶质瘤组瘤周Cho/Cr高于脑转移瘤组，与其他多数研究结果[6，8，10-17]基本一致，可能主要是因为脑转移瘤瘤周血管源性水肿导致Cho升高不显著。研究认为不同肿瘤实质区细胞增殖活跃度和瘤周水肿形成机制存在差异，因此，神经胶质瘤和脑转移瘤瘤体与瘤周Cho/Cr的临床鉴别意义仍需进一步更大样本量的研究探讨[24]。在瘤体区，神经胶质瘤组与脑转移瘤组NAA/Cr、NAA/Cho和Cho/Cr无差异。此外，Meta分析显示，神经胶质瘤组不仅瘤体Cho/NAA高于脑转移瘤组，而且神经胶质瘤组瘤周Cho/NAA也明显高于脑转移瘤组。该结果提示其具有一定的临床诊断价值，与既往文献报道并不完全一致[24-25]。

本研究所纳入文献间具有不同程度的统计学异质性，异质性的来源可能与纳入研究中的MRS检测方法、年龄分布、样本量、参考诊断标准和发表偏倚相关，部分数据统计因纳入的研究较少，未能进一步行亚组分析探讨异质性来源。

本研究的不足之处：纳入的研究中很多未详细描述参考诊断标准，可能存在容易混淆的病例，尤其瘤周Cho/Cr的纳入文献存在一定发表偏倚，且未能行GRADE评价证据质量，本研究Meta分析结果仍需进一步探讨；纳入研究仅有中英文，且无较大样本量病例，可能存在潜在的漏检风险，这可能会一定程度地影响结果判读。

综上所述，通过MRS对比分析瘤周NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/NAA和Cho/Cr，对神经胶质瘤与脑转移瘤的鉴别具有重要的临床价值。未来仍需大样本、多中心的研究提供更高质量的证据，以期提高临床诊断价值。

作者贡献：陈先睿、黄建琪进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，结果的分析与解释；陈先睿、黄建琪、许锦平进行数据收集、整理；黄建琪进行论文的修订；吴谨准、白海涛负责文章的质量控制及审校；黄建琪、吴谨准对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。