不同手术时机选择对原发性肝细胞癌自发性破裂出血患者治疗效果及预后的影响

赵守业，杨敏，马国栋#

济宁医学院附属医院1肝胆外科，2重症医学科，山东 济宁2720000

自发性破裂出血为原发性肝细胞癌患者的常见并发症之一，其发生后1个月内患者的病死率达30%以上[1]。原发性肝细胞癌自发性破裂出血具有发病急、病情进展快、易腹腔种植转移、再出血风险高、预后不良及病死率高等特点，其具体机制目前尚未完全明确，可能与肝癌的生长速度、直径大小、位置、合并肝硬化以及乙型肝炎表面抗原阳性等因素有关[2-3]。临床上原发性肝细胞癌自发性破裂出血患者的治疗原则主要是及时控制出血，兼顾肝癌治疗，其中主要治疗方法包括肝部分切除手术、保守治疗、经导管动脉栓塞术及经导管动脉栓塞术联合Ⅱ期肝部分切除术等，由于保守治疗效果不满意，目前以手术治疗为主，不过对于手术治疗时机的选择，并无明确的统一标准[3]。本研究对原发性肝细胞癌自发性破裂出血患者的临床资料进行分析，探讨不同手术时机（两周内或两周以上）的选择对患者的治疗效果及预后的影响，旨在为临床治疗提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年1月至2013年1月于济宁医学院附属医院诊治的原发性肝细胞癌自发性破裂出血患者。纳入标准：①经急诊计算机体层摄影（CT）、B超及肝癌切术术后病理检查，确诊为原发性肝细胞癌破裂出血；②术前肝功能Child分级[4]为A级或B级；③术中行大网膜切除术，生命体征稳定；④术后接受了腹腔热灌注治疗；⑤临床资料完整。排除标准：①有转移性肝癌；②有远处转移；③由外伤引起的破裂出血；④经介入治疗或者其他治疗之后出现的破裂出血。根据纳入、排除标准，共纳入49例原发性肝细胞癌自发性破裂出血患者。根据手术时机（原发性肝癌自发性破裂出血至手术开始的时间）选择的不同，将49例患者分为≤2周组23例和＞2周组26例。49例患者中，男37例，女12例；年龄为36～75岁，平均年龄为（50.79±6.87）岁；肿瘤直径：＜5 cm 6例，5～10 cm 32例，＞10 cm 11例。

1.2 治疗方法

所有患者均于术前接受了液体复苏治疗和对症治疗等。采取第一肝门阻断的方法，参照临床常规手术方法，对于肿瘤位于左肝的患者给予规则性肝切除，对于肿瘤位于右肝的患者给予不规则性肝切除，切缘距离肿瘤的边缘≥2 cm。在切除肿瘤的同时行大网膜切除术，给予腹腔冲洗。术中预先留置2根灌注管，横膈左右两侧下方各留置1根，对于右侧的灌注管，可根据患者情况使用腹腔引流管代替灌注管，盆底留置2根灌注管，关闭腹腔。所有患者均于术后第1天进行1次腹腔热灌注治疗：2%的利多卡因20 ml+0.9%的氯化钠溶液3000～5000 ml，进行灌注治疗，通过外循环加热至45℃左右，流量设置为250～500 ml/min，根据患者的耐受情况将腹腔内灌注量设置为1000～3000 ml，治疗时间为60～90 min。

1.3 观察指标

比较两组患者的临床特征、术中出血量、大网膜种植转移发生率、围手术期的死亡情况、术后并发症的发生率及5年预后情况。

1.4 随访

术后6个月内，每月复查1次CT或B超；6个月后，3个月复查1次。通过门诊复查和电话随访了解患者的疾病进展和生存情况，以随访5年和患者死亡为本研究的终点。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件分析数据。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；生存曲线采用Kaplan-Meier绘制，生存分析采用Log-rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征的比较

两组患者的年龄、性别、术前肝功能Child分级、术前甲胎蛋白水平、术前总胆红素水平、术前白蛋白水平、肿瘤直径、组织分化程度、肿瘤位置，以及术前合并脉管癌栓、肝硬化、糖尿病、高血压的比例比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 两组患者的临床特征

2.2 术中出血量、大网膜种植转移发生率的比较以及围手术期的死亡情况

≤2周组患者和＞2周组患者术中平均出血量分别为（1026.85±347.69）ml和（1173.49±352.64）ml，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后病理结果显示，≤2周组患者的大网膜种植转移发生率为0（0/23），低于＞2周组患者的23.08%（6/26），差异有统计学意义（χ2=4.091，P＜0.05）。围手术期两组患者均无死亡病例。

2.3 术后并发症发生率的比较

住院期间，≤2周组患者和＞2周组患者术后并发症的总发生率分别为21.74%（5/23）和34.62%（9/26），两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表2）

表2 两组患者术后并发症的发生情况

2.45 年预后情况的比较

随访5年，≤2周组患者死亡12例，生存11例，生存率为47.8%（11/23）；＞2周组患者死亡17例，生存9例，生存率为34.6%（9/26），两组患者的生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。≤2周组患者和＞2周组患者的中位总生存时间分别为31（15，40）个月和21（10，30）个月，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；≤2周组患者的中位无病生存时间为15（9，20）个月，明显长于＞2周组患者的9（3，13）个月，差异有统计学意义（Z=5.537，P＜0.01）（图1、图2）。两组患者肝内复发、肺转移、腹腔内转移的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

图1 ≤ 2周组患者（ n=23）和＞ 2周组患者（ n=26）的总生存曲线

图2 ≤ 2周组患者（ n=23）和＞ 2周组患者（ n=26）的无病生存曲线

表3 两组患者复发及转移情况的比较[ n（%）]

3 讨论

原发性肝细胞癌自发性破裂出血患者确诊后，及时控制出血、护肝治疗及维持生命体征平稳是治疗的关键[5]。自发性破裂出血的部位多位于肝脏的表面，多数患者伴有不同程度的肝硬化，部分患者的凝血功能较差，需要按照患者的具体情况制订治疗方案。研究显示，原发性肝细胞癌自发性破裂出血患者往往处于中晚期，预后差[6]。肝细胞癌自发性破裂出血的治疗方法包括保守治疗、介入治疗及手术治疗等，其中介入治疗属于非根治性治疗方法，无法对腹腔中的肝癌细胞进行完全清除，患者长期预后较差；保守治疗再出血发生率及病死率较高，患者远期预后较差，临床中应严格掌握各种治疗方法的适应证。临床相关研究显示，对于术前评估较好的肝癌自发性破裂出血患者，手术治疗可以有效地切除病灶、控制出血[7]。徐克育等[8]的研究中亦指出，与肝动脉介入栓塞化疗比较，手术切除治疗可明显提高原发性肝细胞癌破裂出血患者的远期预后。近年来，随着外科技术及术后管理的不断完善，原发性肝细胞癌自发性破裂出血患者行急诊肝切除术治疗可获得较好的预后。不过亦有学者指出，在对原发性肝细胞癌自发性破裂出血患者行急诊一期手术切除的情况下，无法对患者门静脉癌栓情况、远处转移情况、肝功能情况及病灶边界等进行准确评估，可能导致部分患者无法实现R0切除，增加了术后肝功能衰竭的发生风险[9]。

本研究结果显示，两组患者术中出血量比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示手术时机选择≤2周或＞2周，对患者术中出血量影响不大。肝细胞癌自发性破裂出血发生后腹腔内种植率较高，向其他脏器转移浸润生长时具有隐匿、多发等特点，治疗难度增加，根治率较低[10]。因此，在手术治疗时应当给予有效的措施，减少肿瘤细胞腹腔内种植。本研究结果显示，≤2周组患者的大网膜种植转移发生率为0（0/23），低于＞2周组患者的23.08%（6/26）（P＜0.05），提示早期手术有助于降低大网膜受侵的发生风险。大网膜含有丰富的淋巴网以及动静脉，有利于肿瘤细胞在腹腔内的扩散转移，因此有必要行大网膜切除术。原发性肝细胞癌自发性破裂出血患者腹腔内的游离肿瘤细胞数量与术后种植及转移有密切的关系，术后行腹腔热灌注治疗可以有效灭杀游离的肿瘤细胞，降低术后复发转移的风险[11]。

本研究结果显示，虽然两组患者的5年生存率、中位总生存时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但≤2周组患者的中位无疾病生存时间明显长于＞2周组患者（P＜0.01），提示相对于手术时机选择＞2周，≤2周手术具有一定的优势。原发性肝细胞癌自发性破裂出血患者术后复发转移风险较高，是导致患者预后极差的主要原因。本研究结果显示，两组患者肝内复发、肺转移及腹腔内转移的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），提示手术时机选择＞2周或≤2周，对患者的转移复发无明显影响。

综上所述，与手术时机选择＞2周比较，原发性肝细胞癌自发性破裂出血患者2周及2周内进行手术治疗，可以降低腹腔大网膜种植转移的发生风险，延长患者的无病生存时间，值得临床重视。