促性腺激素释放激素类似物对特发性中枢性性早熟女童体质量指数及骨代谢标志物水平的影响

涂明

特发性中枢性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)是临床常见的一种性早熟情况，多发于女性，其发病原因尚不明确，但已知与患者的性激素分泌有密切关系，该疾病不仅对患者身体健康与发育受到影响，也对患者心理造成创伤。目前临床上对该疾病的治疗多以药物为主，其中促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin-releasing hormone analogues，GnRHa)是最常用的一种，该药物可使患者骨龄的发展得以延缓，有利于患者的发育，效果十分显著[1]。但有关该药物是否对患者骨代谢与体质量指数(body mass index，BMI)产生影响的相关报道与资料却很少[2]。为此笔者进行本研究，对患有ICPP的女童使用GnRHa进行治疗，检测骨代谢与BMI标准物的水平，并予以长期随访，探究GnRHa对于ICPP女童BMI及骨代谢标志物的水平是否有影响，取得较好效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年1月至2016年1月我院收治的ICPP女童100例为研究对象，为观察组，年龄5.5～9.2岁，平均年龄(6.9±0.9)岁。同期选取我院健康体检女童100例为对照组，年龄5.4～9.3岁，平均年龄(6.8±1.1)岁。两组研究对象在年龄方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 参照《中枢性(真性)性早熟诊治指南》中ICPP的诊断标准[3]。

1.3 纳入标准 (1)符合ICPP的诊断标准；(2)年龄5～10岁；(3)患儿家属知情同意，且本研究获得医院伦理委员会批准。

1.4 排除标准 有其他生长发育异常史者。

1.5 治疗方法 观察组患儿给予盐酸曲普瑞林注射液(商品名：达必佳，Ferring GmbH)肌肉注射，间隔27 d使用1次，连续给药3个月，然后间隔27～29 d给药1次，初次给药剂量为100 μg/kg，于3个月后进行GnRHa激发试验，在下丘脑-垂体-性腺轴功能确定受到完全抑制后，将剂量调整为每次60～80 μg/kg。治疗疗程1.5年。治疗结束后每个月对患儿进行一次随访与复查，检测患儿的身高、体质量与骨龄，依此计算BMI。疗程结束后，继续随访，每半年一次，至患儿达到终身高，截至2018年6月，平均随访时间(1.1±0.3)年。

1.6 观察指标 骨龄评估采用G-P图谱法[3]，记录观察组患儿在开始治疗时、治疗结束时与达到终身高时三个时间点的BMI、骨龄、肥胖率与超重率。患儿肥胖判定指标：超重(BMI P85～P95)、肥胖(BMI>P95)[4]。血清中骨代谢标志物检测：清晨患儿空腹状态下采集静脉血，并进行分离血清，储存温度为-40 ℃，待全部患儿的静脉血采集完成后进行检测。检测方法为电化学发光免疫分析法(ECLIA)，检测指标：Ⅰ型原胶原氨基端肽(procollagen type 1 N-terminal propeptide,P1NP)(正常值：570.4～785.9 μg/L)、骨钙素N端中分子片段(medium molecular fragment of osteocalcin N-terminal，N-MID)(参考值：13.4～16.6 μg/L)、Ⅰ型胶原羧基端肽交联(β cross-linked C-telopeptide of type 1 collagen,β-CTX)(参考值：1 230.2～2 138.9 ng/L)的含量。检测试剂均为罗氏公司产品。记录两组治疗前与治疗后两年内三项指标水平。

2 结果

2.1 观察组女童治疗开始、结束及达到终身高时间点各项指标比较 见表1。

表1 观察组女童治疗开始、结束及达到终身高时间点各项指标比较(n=100)

注：与治疗开始时比较，aP<0.05；与治疗停止时比较，bP<0.05。

表1结果表明，观察组患儿3个时间点骨龄、BMI与年龄进行比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组患儿3个时间点的超重率和肥胖率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。观察组患儿治疗停止时的年龄、骨龄和BMI均高于治疗开始时，差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组患儿达到终身高时的年龄与骨龄均高于治疗开始时，差异均有统计学意义(P<0.05)，而观察组患儿达到终身高时与治疗开始时BMI相近，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组患儿在达到终身高时的年龄与骨龄均高于治疗停止时，BMI低于治疗停止时，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 治疗前两组血清骨代谢标志物水平比较 见表2。

表2 治疗前两组血清骨代谢标志物水平比较

注：与对照组比较，at=3.532，4.040，P<0.05。

表2结果表明，治疗前观察组患儿P1NP和N-MID水平显著大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组β-CTX水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 观察组治疗前后血清骨代谢标志物水平的比较 见表3。

表3 观察组治疗前后血清骨代谢标志物水平比较

注：与治疗前比较，at=1 859.642，8.858，P<0.05。

表3结果表明，治疗后观察组P1NP和N-MID水平均显著低于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后β-CTX水平与治疗前相比差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 不良反应 观察组患儿在整个治疗与随访期间均未出现不良反应，所有患儿的性腺轴(下丘脑-垂体)均恢复正常。

3 讨论

对ICPP女童来说，治疗的关键是使患儿的性腺轴(下丘脑-垂体)功能可以全面发挥，使GnRHa分泌量增加，促进性腺的发育与骨骼生长；当前，GnRHa已成为治疗ICPP的主要方法[5]。本研究结果说明，观察组患儿治疗结束时BMI大于治疗开始时的水平，而终身高时BMI小于治疗结束时的水平，提示GnRHa会对BMI产生一定影响，但治疗结束后会恢复到正常水平，其原因可能为BMI的增长是由于脂肪增多，治疗结束后脂肪会逐渐减少到正常水平，因此GnRHa不会影响到患儿的生长发育，但肥胖患儿必须要控制自身的体质量[6]。ICPP女童的生长速度与骨代谢速度均高于正常同龄人，其骨成熟较为缓慢，且骨密度会降低[7-8]，但骨密度的变化较小，因此选择骨代谢标志物的水平来提示骨转换率[9]，其中，P1NP为骨胶原合成过程中的产物，N-MID则代表成骨细胞的活性[10]。和正常成年人比较，儿童的骨代谢速度更快，其骨骼处于生长状态。骨组织蛋白质中最主要的是骨胶原，Ⅰ型胶原占骨胶原中约为97%[11]。

本研究结果表明，观察组患儿治疗前的P1NP和N-MID两项指标水平高于对照组，说明ICPP患儿的骨胶原合成速度与成骨细胞活性高于同年龄段的健康者，其生长速度更快且BMI提前；观察组患儿治疗结束后的上述两项指标水平低于治疗前，其说明GnRHa可使骨细胞功能超过正常水平的情况得到抑制，且说明这两项指标的水平变化可以提示并评价GnRHa治疗发性中枢性早熟的效果。β-CTX是破骨细胞进行降解骨时的产物，检测该指标可以反映患儿的骨吸收情况[12]。本研究结果显示，观察组治疗前水平与对照组相比无统计学差异，表明ICPP患儿虽然骨形成速度增加，但骨吸收的增长较少，骨形成速度超过骨吸收速度是患儿生长速度过快的主要原因。观察组患儿治疗后的β-CTX水平同治疗前并无差异，表明GnRHa对于破骨细胞的功能影响可能较小。

综上，对患有ICPP的女童使用GnRHa进行治疗可对患儿成骨细胞的过度亢进起到有效的抑制效果，且不会对破骨细胞的功能产生较大影响，虽然治疗过程中患儿的BMI虽然有所上升，但治疗结束后会恢复到正常水平。因本研究女童仍处在生长发育期，对骨代谢标志物的敏感性和特异性仍需更为深入的探究。