坤泰胶囊治疗多囊卵巢综合征不孕的系统评价

刘 英，马红霞，俞楚仪

（1.广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530011；

2.广州医科大学第一附属医院，广东 广州 510120；

3.广州医科大学，广东 广州 510000）

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是常见的妇科生殖内分泌疾病。在临床上以雄激素过高的临床或生化表现、持续无排卵、卵巢多囊改变为特征，常伴有胰岛素抵抗和肥胖［1］359。育龄期女性PCOS发病率为5%～10%［2-3］，占不孕患者的30%～40%，占无排卵性不孕的75%［4-5］。该病病因及发病机制尚不清楚，可能与遗传及环境有关［1］。中医学认为，多囊卵巢综合征以肾虚为本，血瘀、痰阻为标，属虚实夹杂之证［6］。坤泰胶囊由熟地黄、黄连、白芍、黄芩、阿胶、茯苓组成，具有滋阴清热、安神除烦功效，能够改善卵巢功能，促进排卵，临床上常用于治疗多囊卵巢综合征所致不孕。因此，本系统评价拟通过循证医学的方法，对坤泰胶囊治疗多囊卵巢综合征不孕的疗效做出评价。

1 资料与方法

1.1 资料检索 中文检索词：坤泰胶囊、多囊卵巢、多囊卵巢综合征、不孕、随机对照。英文检索词：kuntai capsul、polycystic ovarian、polycystic ovarian syndrome、PCOS、infertility、RCT。检索电子数据库：Pubmed、MEDLINE（ovid）、中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方数据库。最后检索时间为2018年12月10日。在研试验检索：中国临床试验注册中心。

1.3 排除标准 ①非PCOS导致的不孕；②综述、个案报道、经验总结、理论探讨、动物试验研究、相关文摘；③重复的报道文献。

1.4 文献筛选 由2位评价者背对背独立进行，浏览文献标题及摘要，可能符合纳入标准的则阅读全文，文献是否纳入，由两名评价者共同决定。

1.5 文献质量评价 两名评价者根据Cochrane Handbook对符合纳入标准的文献提取数据、评价文献质量，如有争议则与第3位研究人员讨论。

1.6 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的Rev-Man 5.3软件进行统计分析。计数资料采用相对危险度（RR），计量资料采用均数差（MD）为效应量进行统计分析。异质性检验采用χ2检验，如存在异质性（P＜0.10，I2＞50%），则采用随机效应模型进行矫正或进行亚组分析；反之，采用固定效应模型进行分析。

2 结 果

2.1 纳入研究的基本情况 共检索到文献131篇，均为中文，无英文文献。通过阅读摘要、全文，对文献进行筛选，去除非随机对照试验113篇，重复文献6篇，共纳入11个随机对照试验［7-17］，1 128例患者纳入本系统评价。见表1。

表1 纳入研究的基本情况

2.2 纳入研究的方法学质量 本次纳入的11项研究质量均较低，仅6项研究提及随机方法的产生，所有研究均未提及分配隐藏、盲法、是否报道所有结果、有无选择性报道等。纳入研究的质量评价，详见表2、图1。

表2 纳入研究的质量评价

图1 纳入研究质量偏倚评价图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 妊娠率 ①坤泰胶囊+克罗米芬组与克罗米芬组比较：纳入2项研究［9-10］，异质性检验显示无明显异质性（P=0.36，I2=0%），可进行合并分析。Meta分析结果显示坤泰胶囊联合克罗米芬组妊娠率高于单用克罗米芬组，差异有统计学意义［RR=1.68，Z=2.70，P=0.007］。见图2。

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图2 坤泰胶囊+克罗米芬组与克罗米芬组妊娠率比较

②坤泰胶囊+克罗米芬+HCG组与克罗米芬+HCG组比较：纳入1项研究［11］，1项研究无法进行异质性检验。Meta分析结果显示坤泰胶囊+克罗米芬+HCG组妊娠率高于克罗米芬+HCG组，但差异无统计学意义（RR=1.50，Z=1.42，P=0.16）。见图3。

图3 坤泰胶囊+克罗米芬+HCG组与克罗米芬+HCG组妊娠率比较

③坤泰胶囊+炔雌醇环丙孕酮片+克罗米芬+HMG组与炔雌醇环丙孕酮片+克罗米芬+HMG组比较：纳入2项研究［7-8］，异质性检验显示无明显异质性（P=0.39，I2=0%），可进行合并分析。Meta分析结果显示坤泰胶囊+炔雌醇环丙孕酮片+克罗米芬+HMG组妊娠率高于炔雌醇环丙孕酮片+克罗米芬+HMG组，差异有统计学意义（RR=1.50，Z=2.40，P=0.02）。见图4。

图4 坤泰胶囊+炔雌醇环丙孕酮片+克罗米芬+HMG组与炔雌醇环丙孕酮片+克罗米芬+HMG组妊娠率比较

④坤泰胶囊+来曲唑组与来曲唑组比较：纳入3项研究［15-17］，异质性检验显示无明显异质性（P=0.97，I2=0%），可进行合并分析。Meta分析结果显示坤泰胶囊+来曲唑组妊娠率高于单用来曲唑组，差异有统计学意义（RR=2.15，Z=3.98，P＜ 0.0001）。见图5。

图5 坤泰胶囊+来曲唑组与来曲唑组妊娠率比较

⑤坤泰胶囊+炔雌醇环丙孕酮片组与炔雌醇环丙孕酮片组比较：纳入3项研究［12-14］，异质性检验显示存在明显异质性（P=0.05，I2=66%），采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示坤泰胶囊+炔雌醇环丙孕酮片组妊娠率高于单用炔雌醇环丙孕酮片组，但差异无统计学意义（RR=1.83，Z=1.89，P=0.06）。见图6。

图6 坤泰胶囊+炔雌醇环丙孕酮片组与炔雌醇环丙孕酮片组妊娠率比较

⑥坤泰胶囊联合用药组与对照组妊娠率比较：纳入11项研究［7-17］，异质性检验显示无明显异质性（P=0.37，I2=8%），可进行合并分析。Meta分析结果显示坤泰胶囊联合用药组妊娠率高于对照组，差异有统计学意义（RR=1.71，Z=6.57，P＜0.00001）。见图7。

图7 两组妊娠率比较Meta分析

2.3.2 排卵率 ①坤泰胶囊+克罗米芬组与克罗米芬组比较：纳入2项研究［9-10］，异质性检验显示存在明显异质性（P=0.03，I2=78%），采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示坤泰胶囊联合克罗米芬组排卵率高于单用克罗米芬组，但差异无统计学意义（RR=1.28，Z=1.59，P=0.11）。见图 8。

图8 坤泰胶囊+克罗米芬组与组克罗米芬组排卵率比较

②坤泰胶囊+克罗米芬+HCG组与克罗米芬+HCG组比较：纳入1项研究［11］，1项研究无法进行异质性检验。Meta分析结果显示坤泰胶囊+克罗米芬+HCG组排卵率高于单用克罗米芬+HCG组，但差异无统计学意义（RR=1.17，Z=1.28，P=0.20）。见图9。

图9 坤泰胶囊+克罗米芬+HCG组与克罗米芬+HCG组排卵率比较

③坤泰胶囊+炔雌醇环丙孕酮片+克罗米芬+HMG组与炔雌醇环丙孕酮片+克罗米芬+HMG组比较：纳入2项研究［7-8］，异质性检验显示无明显异质性（P=0.68，I2=0%），可进行合并分析。Meta分析结果显示坤泰胶囊+炔雌醇环丙孕酮片+克罗米芬+HMG组排卵率高于炔雌醇环丙孕酮片+克罗米芬+HMG组，差异有统计学意义（RR=1.42，Z=3.11，P=0.002）。见图10。

图10 坤泰胶囊+炔雌醇环丙孕酮片+克罗米芬+HMG组与炔雌醇环丙孕酮片+克罗米芬+HMG组排卵率比较

④坤泰胶囊+来曲唑组与来曲唑组比较：纳入1项研究［16］，1项研究无法进行异质性检验。Meta分析结果显示坤泰胶囊联合来曲唑组排卵率高于单用来曲唑组，但差异无统计学意义（RR=1.31，Z=2.35，P=0.02）。见图11。

图11 坤泰胶囊+来曲唑组与来曲唑组排卵率比较

⑤坤泰胶囊+炔雌醇环丙孕酮片组与炔雌醇环丙孕酮片组比较：纳入2项研究［13-14］，异质性检验显示无明显异质性（P=0.32，I2=0%），可进行合并分析。Meta分析结果显示坤泰胶囊联合炔雌醇环丙孕酮片组排卵率高于单用炔雌醇环丙孕酮片组，差异有统计学意义（RR=1.44，Z=4.04，P＜0.0001）。见图12。

图12 坤泰胶囊+炔雌醇环丙孕酮片组与炔雌醇环丙孕酮片组排卵率比较

⑥坤泰胶囊联合用药组与对照组比较：纳入8项研究［7-11，13-14，16］，异质性检验显示无明显异质性（P=0.36，I2=9%），可进行合并分析。Meta分析结果显示坤泰胶囊联合联合用药组排卵率高于对照组，差异有统计学意义（RR=1.34，Z=6.63，P＜0.00001）。见图13。

图13 两组排卵率比较Meta分析

3 讨论

3.1 系统评价分析的结果 系统评价坤泰胶囊联合克罗米芬或来曲唑或炔雌醇环丙孕酮片或HCG或HMG能否提高多囊卵巢综合征不孕患者的妊娠率、排卵率，在纳入的11项研究中，坤泰胶囊联合用药均能提高妊娠率、排卵率，但其中4亚组比较差异无统计学意义，可能与纳入研究样本量较小有关。坤泰胶囊出自《伤寒论》，由熟地黄、黄连、白芍、黄芩、阿胶、茯苓六味药组成，方中熟地黄为君，补肾活血、填精益髓；黄连、白芍为臣，起到柔肝止痉、清热燥湿的作用；阿胶、熟地黄协同作用，起到滋阴补血之效；茯苓利水渗湿、健脾宁心，黄芩泄热燥湿、宁心安神，共为佐药。全方共奏滋阴清热、安神除烦功效。研究表明，坤泰胶囊能调节女性雌激素水平，改善子宫内膜血流状态，从而使子宫内膜增厚，改善子宫内膜容受性，为胚胎着床提供良好的内环境，提高妊娠率［18］。

3.2 本系统评价的局限性 根据方法学质量评价结果，本次系统评价11项研究的质量均相对低，均为已发表的中文文献，缺乏灰色文献及外文文献，存在一定的发表偏倚。其中6项研究描述随机方法为随机数字表法、Doll'S临床病例随机表法或密闭信封法，5项研究提及随机但未叙述具体随机方法。所纳入研究均未报告分配隐藏及盲法、失访或退出，以及意向性分析。其中2项研究进行了随访。

3.3 本系统评价结果的意义及对未来研究的提示 本系统评价按照循证医学的方法，客观反映坤泰胶囊联合用药对多囊卵巢综合征不孕的疗效，对临床实践有一定参考意义。检索文献未检索到单用坤泰胶囊治疗多囊卵巢综合征不孕的报道，单用坤泰胶囊对多囊卵巢综合征不孕的疗效及安全性缺乏依据，只能说明坤泰胶囊联合其他药物对多囊卵巢综合征不孕的治疗在提高排卵率、妊娠率方面有一定疗效。由于本系统评价存在一定的局限性，全面客观地评估坤泰胶囊治疗多囊卵巢综合征不孕的疗效和安全性，可在以下几个方面进行方法质量学的改良：增大样本量；明确随机分配序列产生的方法和对随机方案实施有效的隐藏；实施盲法；注意不良反应的观察及报道；报道观察对象失访与退出情况。

综上，坤泰胶囊联合克罗米芬或来曲唑或炔雌醇环丙孕酮片等药物能够有效提高多囊卵巢综合征合不孕患者的排卵率及妊娠率，要将其推广应用尚需大样本、多中心的随机对照临床试验进一步证实。