比较阿加曲班和比伐卢定在高出血风险且肝素诱导的血小板减少症-Ig G抗体阳性的ST 段抬高型心肌梗死患者急诊经皮冠状动脉介入治疗中的抗凝疗效

晋辉，邱翠婷，刘静，孙亚超，曾辉，韩风杰，郑海军

肝素诱导血小板减少症-Ⅱ型（HIT-Ⅱ） 是肝素引起免疫介导的高危不良反应，发病率为0.1%～5.0 %，其发展隐匿，早期鉴别诊断困难，又缺乏特效治疗措施，发病后虽经积极抢救仍有较高血栓事件发生率、致残率和死亡率[1]。目前，应用CURCADE 出血风险评估[2]及HIT-IgG 抗体急诊检测[3]先提前筛查出HIT-Ⅱ的高危患者，再进行替代肝素抗凝治疗，已经成为解决这一难题的新途径。新型直接凝血酶抑制剂阿加曲班和比伐卢定均有起效快、半衰期短、无免疫原性和出血风险低的特点，尤其适用于高出血风险并HIT-IgG 抗体阳性的替代肝素抗凝治疗[4]。

目前，国内有关上述两种药物的对比研究较少，本文对急诊筛选出HIT-Ⅱ高危的急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者进行分组观察，在急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）中分别应用阿加曲班与比伐卢定进行抗凝治疗，旨在比较两者的疗效及安全性，为临床选择替代肝素的抗凝方案提供循证学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2015 年1 月至2018 年6 月焦作市人民医院心内科病房的STEMI 患者94 例，按照分层区组随机化原则分为比伐卢定组（n=48）和阿加曲班组（n=46）。纳入标准：（1）年龄60～85 岁；（2）STEMI诊断均符合《2015 年中国急性ST 段抬高型心肌梗死诊断及治疗指南》[5]中STEMI 诊断标准，发病时间＜12 h，原发原位冠状动脉病变处直径狭窄程度≥70%，病情符合急诊PCI 的适应证而无禁忌证；（3）CURCADE 出血风险评分＞40 分属于高出血风险；（4）近3 个月内有肝素类药物的接触暴露史，入院时检测特异性的HIT-IgG 抗体（IgG 型PF4-H 抗体）阳性，属于HIT-Ⅱ高发风险，须要替代肝素治疗；（5）患者及其家属签署知情同意书。排除标准：（1）其他类型心肌梗死；（2）有心肌梗死病史或PCI 史；（3）本次发病后曾行静脉溶栓，已用磺达肝癸钠、低分子肝素抗凝，或长期服用华法林；（4）心功能Killip分级Ⅳ级，或左心室射血分数≤40%；（5）伴有血液系统疾病或有出血倾向：尚未控制的严重高血压[≥180/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]，血红蛋白＜90 g/L，血小板计数＜50×109/L，颅内肿瘤，脑血管畸形，主动脉夹层、消化性溃疡，近1 个月内有活动性出血病史，严重创伤或接受过大手术；（6）恶性肿瘤，自身免疫性疾病，中重度肝功能不全，慢性肾脏病4 期，肾动脉狭窄，妊娠哺乳期女性，精神疾病；（7）对阿加曲班与比伐卢定过敏。本临床研究已取得焦作市人民医院伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法

两组患者均应用国产第二代生物可降解聚合物雷帕霉素药物洗脱支架（EXCEL Ⅱ，山东吉威医疗制品有限公司），经桡动脉途径在1.5 h 内完成PCI，围手术期常规应用阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀、β 受体阻滞剂及硝酸酯类药物等，根据病情应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、胰岛素等药物。两组患者术中抗凝用药不同：阿加曲班组患者静脉注射阿加曲班注射液（达贝，天津药物研究院药业有限责任公司生产，国药准字H20050918），先负荷剂量200 μg/kg，5 min 后监测活化凝血时间（ACT），如果ACT＜225 s，需要追加剂量100 μg/kg，随后以350 μg/（kg·h）静脉泵入维持至手术结束。比伐卢定组患者静脉注射比伐卢定注射液 （江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20140057），先负荷剂量 0.75 mg/kg 静脉注射，5 min 后监测ACT，如果ACT＜225 s，需要追加剂量0.3 mg/kg，随后以1.75 mg/（kg·h）静脉泵入维持至手术结束。

1.3 观察指标及方法

CRUSADE 出血评分[6]：根据患者入院时的基线资料评估患者在之后的治疗中出现出血事件的风险值。评分系统包括8 个指标：性别、血管疾病史、糖尿病史、心率、收缩压、心力衰竭特征、基线血细胞比容、肌酐清除率。评分数值范围1～78 分，按照评分数值可将出血风险分为：1～20 分为极低危，21～30 分为低危，31～40 分为中危，41～50 分为高危，51～91 分为极高危。

HIT-IgG 抗体：两组患者于入院后尚未抗凝前采集肘静脉血标本2 ml，置于枸橼酸钠抗凝管中，2664×g 水平离心 15 min，提取上层乏血小板血浆进行检测。应用电化学发光免疫分析法（ECLIA）急诊检测特异性的血浆HIT-IgG 抗体（Ig G 型PF4-H抗体），仪器为ACL Acustar 型全自动血凝仪（美国Instrumentation Laboratory 公司生产），试剂为同一公司的全自动免疫分析HIT-抗 体检测试剂盒（Hemos IL Acu Star HIT-IgG PF4-H）。由同一检验师严格按照仪器和试剂盒说明书的步骤进行操作。

凝血功能：两组患者于用药前、用药后5 min、停药即刻（PCI 结束）、停药后0.5 h、1 h、1.5 h、2 h，应用 Hemochron Jr.Signature 全血血凝测定仪（美国International Technidyne Corporation 公司生产，国食药监械进字2008 第2401140 号）监测ACT、活化部分凝血活酶时间（APTT）的动态变化。

肾功能：于用药前及停药后24 h，应用美国生产西门子ADVIA2400 全自动生化分析仪（美国）及其配套试剂（肌酐测定试剂盒）酶法检测血清肌酐（SCr）。并按照美国慢性肾脏病流行病学协作组2009 年开发的CKD-EPI 肌酐公式[7]计算肾小球滤过率（eGFR）。同时应用BC2600 型迈瑞全自动血细胞分析仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司生产）监测血小板计数（BPC）。

PCI 成功标准：支架置入后靶血管病变开通，残余狭窄≤20%，冠状动脉造影显示前向血流达到TIMI 3 级，且术后24 h 内无严重冠状动脉事件（分支闭塞、无复流、冠状动脉穿孔、心包填塞、再发急性心肌梗死、急诊冠状动脉旁路移植术、死亡）[8]。

对比剂肾病（CIN）诊断标准[9]：指血管内注射对比剂后2～3 d 内出现原有的肾功能障碍加重或新发生肾功能障碍并除外其他原因，SCr 水平较基线水平升高≥44.2 μmol/L，或相对增加超过基线的 25%以上。

出血事件和主要不良心脑血管事件（MACCE）：记录两组患者PCI 术后7 d 内的出血事件和30 d 内MACCE 发生情况。出血事件参照TIMI 出血分级标准[10]：（1）大出血：颅内出血，心包内出血，血红蛋白下降幅度＞50 g/L 或需输血；（2）小出血；肉眼或影像学可见的明显出血，如呕血、黑便，伴血红蛋白水平下降幅度30～50 g/L，无须输血但需进行干预；（3）轻微出血：肉眼或影像学可见轻微出血，血红蛋白水平下降幅度＜30 g/L，无须特殊处理。 MACCE 包括支架内血栓形成（造影证实支架处充盈缺损，TIMI 血流0～1 级）、靶血管再次血运重建、再发心绞痛、再发心肌梗死、非致死性脑卒中、心血管死亡[11]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件对数据进行分析。计量资料以±s 表示，正态分布方差齐的组间计量资料采用t 检验，偏态计量资料采用非参数 Mann-Whitney U 检验；组内治疗前后的比较采用配对样本t 检验，两组患者不同时间点重复测量数据的比较采用重复测量方差分析；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的一般资料比较（表1）

两组患者的性别、年龄、体重指数、既往史、发病时间、心率、血压、糖化血红蛋白、血脂、心肌酶、左心室射血分数、红细胞比容、冠状动脉病变特征、置入支架数及入院后不同的用药等基线资料比较差异均无统计学意义（P 均＞0.05），具有可比性。

2.2 两组患者的凝血指标比较（表2）

（1）两组患者用药前和停药后2 h 的ACT、APTT 比较差异无统计学意义（P 均＞0.05）；阿加曲班组患者用药后5 min、停药即刻、停药后0.5 h、1 h、1.5 h 的ACT、APTT 均低于比伐卢定组（P 均＜0.01）；经重复测量方差分析，阿加曲班组患者的ACT、APTT 均低于比伐卢定组（P 均=0.000）；阿加曲班组患者用药后5 min、停药即刻、停药后0.5 h、1 h、1.5 h 的ACT、APTT 的标准差均小于比伐卢定组。（2）同组用药前、后比较，阿加曲班组患者的ACT、APTT 于停药后1 h 恢复至用药前水平，而比伐卢定组患者的ACT、APTT 于停药后2 h 恢复至用药前水平。

表1 两组患者的一般资料和治疗情况的比较（±s）

表2 两组患者各时间点活化凝血时间、活化部分凝血活酶时间的比较（±s）

2.3 两组患者的PCI 成功率及CIN 发生率比较

比伐卢定组48 例中无复流 2 例、分支闭塞 2例，PCI 成功率为 91.7 %（44/48）；阿加曲班组46例中出现无复流 1 例、分支闭塞1 例，PCI 成功率为 95.7 %，两组患者 PCI 成功率比较差异无统计学意义（Fisher 确切概率，P=1.000）。术后7 d 内统计，比伐卢定组48 例中CIN 发生5 例；阿加曲班组46例中CIN 发生1 例，两组患者CIN 发生率比较，差异无统计学意义（Fisher 确切概率，P=1.000）。

2.4 两组患者的肾功能及血小板计数比较（表3）

两组患者的eGFR、SCr、BPC 于用药前及停药后24 h 比较，差异均无统计学意义（P 均＞0.05）；每组用药前与停药后24 h 比较，差异均无统计学意义（P 均＞0.05）。

表3 两组患者各时间点肾功能及血小板计数的比较（±s）

2.5 两组患者的出血事件发生率比较（表4）

PCI 术后24 h 内及术后7 d 内，阿加曲班组的出血事件发生率均低于比伐卢定组（P 均＜0.05）。

2.6 两组患者的MACCE 发生率比较（表5）

术后6 个月内，两组患者MACCE 发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 两组患者PCI 术后24 h 内及术后7 d 内出血事件发生率比较[例(%)]

表5 两组患者PCI 术后6 个月内主要不良心脑血管事件发生率比较[例(%)]

3 讨论

HIT-Ⅱ是应用肝素类药物后血小板被激活，产生血小板因子4（PF4），PF4 与外源性肝素可以形成PF4/肝素（PF4/H）复合体，PF4/H 复合体激活免疫系统诱导体内形成抗-FP4/H（即HIT 抗体），血小板被进一步激活，诱发血小板聚集，引起血小板减少和继发静、动脉血栓形成，重者可致残，甚至危及生命[12]。因其症状多样，表现不典型，进展隐匿，鉴别困难，常被误诊。尤其在高出血风险人群中，有肝素接触暴露史或伴有血小板减少症的患者增多，更易发生HIT-Ⅱ[13]。因此，对于这一类STEMI 患者在PCI 抗凝治疗前有必要进行HIT-Ⅱ的实验室初筛检测，以检出HIT 阳性的高危患者进行替代肝素抗凝治疗，从而避免HIT-Ⅱ的发生。近年来，用化学发光法检测特异性HIT-Ig G 型抗体（抗PF4-肝素抗体）准确性获得了更多临床验证[14]：2012～2016 年，Sun 等[15]的系统评价显示ECLIA 法的诊断特异性优于IgG 的ELISA 法；Nagler 等[16]的荟萃分析证实ECLIA 法的诊断敏感度＞95%，特异度＞90%，降低了误诊率，避免了过度治疗。因此，本文采用化学发光法检测特异性HIT-Ig G 型抗体对高出血风险STEMI 患者进行初筛，仅对HIT-Ig G型抗体阳性的患者纳入本研究对象。

阿加曲班（一价）和比伐卢定（二价）均为人工合成的直接凝血酶抑制剂，在PCI 术中的抗凝作用均优于普通肝素[17]，二者共同的优点是：（1）均为特异的、可逆的直接凝血酶抑制剂，与凝血酶的结合具有高度选择性，对于游离的和与血凝块结合的凝血酶同样有效[18]。（2）均起效快，本文结果显示，二者均在静脉注射5 min 后达到PCI 的有效抗凝范围 （ ACT ＞225 s） ，并可始终保持稳定有效的血药浓度。因此，本文中两组患者PCI 成功率及术后6个月内MACCE 发生率无明显差异，二者的抗凝疗效相当。（3）安全剂量范围均较宽，不与血浆蛋白结合，没有蓄积性，剂量-抗凝效应水平呈线性关系，抗凝强度和安全性可以预测[19]。（4）均无免疫原性，与肝素抗体无任何交叉反应，不会诱导机体产生HIT 抗体或抗血小板抗体，不引起血小板数量减少，不会导致出血时间延长，均可以用于治疗HIT 患者或代替肝素进行抗凝治疗[20]。本文结果也验证了二者均对血小板计数无显著影响。（5）二者均比肝素类药物半衰期短，代谢快[21]。本文显示二者的凝血功能均在停药后2 h 恢复至用药前水平。

对于肾功能正常的患者，阿加曲班的半衰期40～50 min，比伐卢定的半衰期25 min，比伐卢定应该代谢地更快[22]。但针对本文筛选出HIT-Ⅱ高危患者，二者在代谢速度上又有何表现呢。从本文结果比较，（1）停药后ACT、APTT 值恢复至用药前水平所需要的时间分别是：阿加曲班组1 h，比伐卢定组2 h，阿加曲班组代谢地更快。原因在于本文观察的患者大部分（占85.1%）为肾功能不全的患者，阿加曲班完全由肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，无肾毒性，代谢不受年龄、性别和肾功能的影响[23]；而比伐卢定主要通过蛋白水解方式清除（占80%），另有一小部分由肾脏排泄（占20%），代谢不受年龄、性别的影响，但部分受肾功能（肾小球滤过率）的影响。故对于肾功能减退的患者阿加曲班的代谢会快于比伐卢定，肾功能中度和重度损伤的患者对比伐卢定的清除率下降约20%[24]，对于此类患者应用比伐卢定需要适当减量或减慢滴速，并加强ACT 监测。（2）阿加曲班组患者于用药后5 min、停药即刻、停药后0.5 h、1 h、1.5 h 的ACT、APTT 均低于比伐卢定组，阿加曲班组患者用药后5 min、停药即刻、停药后0.5 h、1 h、1.5 h 的各时间点ACT、APTT 的标准差均小于比伐卢定组，说明阿加曲班组患者用药后的抗凝活性波动幅度小于比伐卢定组，阿加曲班的抗凝作用更为平稳。由上面两种因素说明阿加曲班的疗效稳定性优于比伐卢定。（3）本文结果显示阿加曲班组出血事件发生率低于比伐卢定组，可能是由于阿加曲班的代谢完全不受肾功能减退的影响，停药后抗凝作用消失的更快，其发生出血事件的风险就会降低。说明阿加曲班安全性优于比伐卢定，这与国内戴闽等[25]的研究结论一致。

综上所述，对于HIT-Ⅱ高危患者，推荐应用直接凝血酶抑制剂阿加曲班和比伐卢定替代肝素抗凝，可避免HIT-Ⅱ的发生。对于合并中重度肾功能不全的患者，建议选用阿加曲班[26]，其出血发生率更低，安全性更好。