化工中间体产品用原料合成实验核查要点简析

肖灿

摘 要：为化工中间体产品生产提供质量符合特定要求的原料至关重要，这直接关系到后续原料合成的质量。因此，加强原料合成实验核查很关键，这其中工艺路线的选择、起始原料、关键工艺参数、工艺验证、工艺杂质是最主要的五个方面。本文据此展开了详細分析。

关键词：化工中间体产品 原料合成实验核查要点

一、加强化工原料工艺研究的目的

为化工中间体产品生产提供质量符合特定要求的原料是加强化工原料工艺研究的目的，也是合成实验工作的要点，这些原料是否符合要求主要表现为以下四个方面：

（1）质量稳定;

（2）批间质量一致;

（3）符合质量标准（性状、杂质、含量）;

（4）某些特定属性也要符合要求（粒度、晶型等）。

二、原料合成工艺实验核查要点

原料合成工艺实验核查要点主要包括工艺路线的选择、起始原料、关键工艺参数、工艺验证、工艺杂质五个方面，下面详细地展开分析。

（一）工艺路线的选择

1.应对文献已报道的所有合成路线进行总结、评述;提出选择当前路线的依据;变更实验操作的步骤应提供参考文献，应在原始记录中有对比试验。

2.实验操作翔实可靠，不刻意隐瞒或篡改内容。

（二）起始原料

1.生产企业倾向于尽可能短的合成工艺，不得不采用更复杂的起始原料，这些原料的生产商可能只有一家或者是独家供应。

2.起始原料的生产工艺、质控的信息缺失，导致对后续工艺、终产品的质量的影响难以判断。

3.起始原料的来源、工艺变更及批间差异对终产品造成的负面影响难以确定。

4.起始原料的来源、结构确证、（光学）杂质合成路线越短，由起始原料引入杂质的风险越高。这就要求：

①供应商提供尽可能详细的合成路线;②购买发票、长期供货协议及出厂质检单;③质量控制：结构确证、含量、杂质、光学纯度等;④特别关注那些可以参与生产工艺中部分反应、甚至所有反应的杂质;⑤应同时购买异构体，合成其光学异构体做对照品。[1]

（三）关键工艺步骤和参数

1.关键质量属性： 杂质、粒度、晶型、溶解度等。

2.关键工艺步骤：影响关键质量属性的工艺。

3.关键工艺参数：控制关键工艺的参数范围：反应温度、溶剂、催化剂当量、加料顺序、纯化方式、干燥温度与真空度等。

其中需要注意的主要事项是：①不可随意拼凑数据;②研究过程应在原始记录中有完整体现，并且符合逻辑。

（四）工艺验证

1.合成资料中必需提供中试三批实验数据;

2.多步化学反应、特别是大批量生产过程重现性不会太好，个人认为数据不必太完美;

3.建议对终产品的杂质谱进行特别关注。

（五）工艺杂质

1.除了已经载入国外药典的杂质，必需根据自己的起始原料、合成工艺分析可能产生的新杂质。

2.单一杂质限量国外药典有标准的，不要盲目追求0.1%的高标准。

3.光学异构体需自己合成、完成结构确证，作为对照品使用。

三、结构确证核查要点

结构确证核查要点主要包括以下四个方面：1.提供对照品来源，自制对照品意义不大;2.经常遗漏数据，如比旋光度、熔点等;3.图谱解析应规范、条理清晰;4.有文献数据可供参考的，应在完全相同条件下完成测试，并进行比对。

（一）有合格对照品的化合物

提供测试样品和对照品在完全相同条件和同一仪器上测得的各项图谱和数据，完成所需的各项目测试，若二者完全 相同，并对重要的波谱讯号和测试数据进 行了正确解析，即可得出二者化学结构一致的结论。

（二）有详细文献数据的化合物

可对结构确证研究的内容、方法提供线索，并为解析提供参考，但是不能作为结构确证研究的充分证据，仍需要进行较为详尽的图谱解析和综合解析。

（三）无对照品和文献数据的化合物

除了目标化合物的结构外，缺乏其他支持性资料，因此原则上应按全新化学单体要求进行全面的研究，提供充分的试验图谱和数据，可结合其它研究工作（例如合成工艺路线的确定）以进一步推论化合物的结构。

四、其它注意事项

（一）出现如下问题将进行现场考核

1.实验操作违背常规化学知识;2.工艺条件与已知文献报道差别很大，未给出合理解释的;3.严重的物料不平衡;4.反应装置不适于该药物的合成;5.没有真正进行过工艺研究。

（二）出现如下问题建议补充资料

1.未提供工艺路线选择依据;2.未对重要工艺参数进行研究;3.对起始原料的质控严重不足;4.有关物质研究太少;5.结构确证数据不全、缺项，或解析有较大错误;6.结构确证资料与其它资料中的数据不符（如水分、溶剂残留等）。

参考文献

[1]谢宗波，姜国芳，彭道锋.1-（5-甲基-1，3，4-噻二唑基）-3-苯基硫脲的合成及抑菌实验研究[J].化学与生物工程.2016，13（8）：106—109.