比阿培南治疗慢性肝病合并急性细菌性感染820例有效性和安全性多中心回顾性研究

吴亮，唐世刚，阚晓，朱传武，邱源旺，李粤平，徐天敏，黄建荣，田德英

(1.华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科，武汉 430030；2.湖南省人民医院感染科，长沙 410645；3.济南市传染病医院肝病科，济南 251621；4.苏州市第五人民医院感染科，苏州 215639； 5.无锡市第五人民医院感染科，无锡 214443； 6.广州市第八人民医院肝病科，广州 511480；7.常州市第三人民医院感染科，常州 213263；8.浙江大学附属第一医院感染科，杭州 311713)

碳青霉烯类抗菌药物是20世纪70年代发展起来的β内酰胺类全新结构的抗菌药物，对革兰阳性(G+)和革兰阴性(G-)菌、需氧菌和厌氧菌等均具有超强的抗菌作用，并有良好的组织渗透性。碳青霉烯类抗菌药物比阿培南(biapenem)由日本Lederle公司研制，对肾脱氢肽酶的稳定性强于亚胺培南和美罗培南，不需与肾脱氢肽酶-I 抑制药合用，2002年在日本上市[1- 2]。其具有广谱抗菌、强大的短时杀菌力、临床疗效好和对铜绿假单胞菌有优秀的抗菌力等特点。然而比阿培南药物说明书比较简单，虽然目前有许多该药治疗肺部感染、败血症、泌尿系感染的临床研究[3-5]，但是对于其在病毒性肝炎患者的应用，尤其是对于合并自发性腹膜炎感染的临床资料比较缺乏。2015年7月—2016年7月，笔者以国产注射用比阿培南为试验药物，进行多中心开放性回顾性研究，评价国产注射用比阿培南治疗慢性肝病合并急性细菌性感染的有效性和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 全国共17个研究中心参与本研究：武汉市医疗救治中心、济南市传染病医院、北京地坛医院、湖南省人民医院、南京市八一医院、安阳市第五人民医院、苏州市第五医院、云安区人民医院、无锡市第五人民医院、广州市第八人民医院、浙江大学医学院附属一医院、常州市第三人民医院、安庆市第一人民医院、南京市第二医院、铜陵市人民医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、徐州医学院附属医院。参考《慢性乙型肝炎指南(2015年版)》诊断标准[6]选取2015年7月—2016年7月住院患者，有明确乙型肝炎病毒(HBV)感染病史6个月以上，包括但不限于病毒性肝炎、肝硬化、脂肪肝、药物以及其他原因所致中毒性肝病、自身免疫性肝病、先天性或遗传性肝病、肝脏占位性疾病、肝脏手术后等；临床有明确感染表现，如发热，咳嗽、咯痰，呼吸困难；腹腔积液异常增加，腹部压痛、反跳痛，血常规、中性粒细胞异常，腹腔积液常规提示中性粒细胞计数>250·L-1或者占比超过50%，腹腔积液培养阳性；尿频、尿急，尿常规提示白细胞阳性，尿培养阳性；有皮肤或者导管感染的临床病变等。排除阑尾炎、肠穿孔、肠道肿瘤等有原发性肠道感染患者。共纳入患者820例，其中男593例(72.32%)，女227例(27.68%)。年龄18～87岁，平均(53.55±13.69)岁。患者治疗前肝功能及感染分布基线特征见表1，2。其中339例入组前使用过其他抗菌药物。表2中，721例填写了感染部位，其中612例有1处感染，97例2处感染，11例3处感染，1例4处感染。

1.2治疗方法 入选患者均给予比阿培南(正大天晴药业集团股份公司，批准文号：国药准字 H20080743，规格：每瓶含比阿培南 300 mg)0.3 g+0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注，滴注时间30～180 min，q8 h或q6 h，疗程7～14 d。部分合并其他感染的病例给予其他抗菌药物联合治疗。

表1 入选患者的肝功能评价结果

Tab.1Evaluationofliverfunctionoftheincludedpatients

肝功能评价例数构成比/%慢性肝炎中至重度12315.00肝硬化代偿9912.07肝硬化失代偿41550.61急性肝衰竭242.93亚急性肝衰竭283.41慢加急性肝衰竭10112.32慢性肝衰竭303.66合计820100.00

表2 入选患者感染部位分布情况统计结果

Tab.2Infectionsitesoftheincludedpatients

感染部位频数发生率构成比%呼吸系统18625.8022.01腹膜炎36150.0742.72泌尿系统243.332.84血流感染385.274.50复杂性腹腔感染12317.0614.56导管相关感染81.110.95皮肤软组织感染101.391.18其他9513.1811.24

分别观察治疗前和治疗后白细胞(WBC)计数、血生化检查结果丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(T-BiL)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，Scr)，以及细菌学检查：治疗前、治疗结束后第1天，分别采取感染部位标本(如痰液、中段尿液)作细菌培养和种属鉴定。K-B法进行比阿培南、头孢克肟、哌拉西林/他唑巴坦、头孢派酮/舒巴坦、亚胺培南5种药物敏感试验，细菌培养阳性率要求>50%。所有致病菌株，集中于组长单位进行复核鉴定，统一进行半数抑制浓度(MIC)测定，并保留菌种以备上级部门核查。

1.3观察指标 分别在比阿培南开始治疗后3 d，7～10 d及治疗结束后3 d，由有经验的医生密切观察并详细记录患者症状、体征变化，并按观察表要求准确记录。

1.4疗效判定标准 临床疗效：依据临床症状、体征、实验室检查、细菌学检查结果，综合评价以确定临床疗效。根据2014年版《抗菌药物临床试验指导原则》[7]，按痊愈、显效、进步和无效4级评定。根据痊愈和显效病例，计算有效率。细菌学疗效按病原菌清除、假定清除(呼吸系统)、部分清除、未清除、替换和再感染6级评定。

1.5不良反应 试验结束后，评价不良反应与试验药物的关系，按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关5级评定，前3者计为药物不良反应。若有发生致命、致残、危及生命的严重不良事件，在积极抢救的同时，24 h内告知临床研究负责单位伦理委员会、组长单位并上报国家食品药品监督管理局药品注册司。

2 结果

2.1比阿培南治疗及停药分析 129例患者应用比阿培南期间合并使用其他抗菌药物[氟康唑(24例，18.6%)，万古霉素(22例，17.05%)，左氧氟沙星(17例，13.18%)，替硝唑(12例，9.30%)，莫西沙星(11例，8.53%)，替考拉宁(8例，6.20%)，伏立康唑(7例，5.43%)，去甲万古霉素(7例，5.43%)，甲硝唑(6例，4.65%)，头孢哌酮/舒巴坦钠(4例，3.10%)，庆大霉素(3例，2.33%)，其他(21例，16.28%)]。539例患者治疗结束后停药，217例患者停用比阿培南后换用其他抗菌药物(头孢噻肟、头孢曲松、哌拉西林、头孢哌酮、左氧氟沙星、头孢唑肟、头孢他啶、莫西沙星等)。比阿培南停药原因分别为降阶梯治疗(177例，81.57%)、细菌培养耐药(7例，3.23%)、无效(24例，11.06%)以及其他原因(9例，4.15%)。

2.2临床症状疗效比较 485例患者开始治疗时有发热，比阿培南治疗后体温恢复正常时间(6.45±4.50) d。217例患者开始治疗时有呼吸道感染，治疗结束时104例恢复正常，平均恢复正常时间(8.37±4.21) d。479例患者开始治疗时有腹膜炎，治疗结束时364例恢复正常，恢复正常时间(8.92±4.29) d。44例患者开始治疗时有泌尿系感染，治疗结束时15例恢复正常，恢复正常时间(8.31±3.45) d。128例患者开始治疗时有血流系统感染，治疗结束时有65例恢复正常，恢复正常时间(7.21±4.38) d。

2.3实验室指标疗效比较 比较治疗前、治疗开始后及治疗结束后对白细胞和肝肾功能相关指标，结果见表3。

2.4疗效评价 比阿培南治疗结束后，有621例患者评判为治疗有效，占75.73%。治疗痊愈率、显效率、进步率、无效率及死亡率分别为22.45%，41.95%，23.22%，10.37%和2.01%。进一步按照患者基础肝功能情况统计分析比阿培南抗感染治疗疗效，急性肝衰竭患者有效率(痊愈与显效所占比例)最高(73.33%)，慢性肝衰竭有效率最低(58.33%)，各组间痊愈率、显效率、进步率和无效率差异无统计学意义(表4)。

表3 纳入研究病例临床指标治疗前后变化情况

表4 比阿培南治疗不同基础肝脏功能患者临床疗效比较 例

Tab.4Comparisonofclinicalefficacyofbiapeneminpatientswithdifferentliverfunctions

2.5细菌学评价 98例完成细菌学评价病例为细菌培养阳性，比阿培南治疗结束时，42例患者(42.86%)获得细菌清除，47例患者(47.96%)获得假定清除，未清除患者7例(7.14%)，假定未清除病例2例(2.04%)。

2.6安全性评价 发生不良反应9例(1.1%)，不良反应类型见表5。

表5 不良反应类型及发生率

Tab.5Typesandincidenceofadversereactions

不良反应类型频数发生率/%转归与比阿培南关系腹泻10.12消失肯定有关白细胞下降10.12改善可能有关大便干燥10.12消失可能有关二重感染10.12改善可能有关皮疹20.24消失/改善可能有关/肯定有关胃肠不适10.12改善可能有关血红蛋白下降10.12改善可能有关血小板下降10.12停药可能有关

3 讨论

碳青霉烯类抗菌药物是临床广泛使用的广谱抗菌药物，对各种细菌感染疗效优异，且不良反应少。比阿培南为碳青霉烯类新成员，具有广谱抗菌、强大短时杀菌力、临床疗效好及对铜绿假单胞菌较强的抗菌力等特点。

本研究结果提示比阿培南对于慢性肝病合并急性细菌性感染的疗效可靠，其中急性肝衰竭合并细菌感染的有效率最高，但病例数较少，不能完全排除统计偏差。

通过比阿培南治疗疗程分析发现，>60%患者治疗3 d后症状及实验室指标有明显改善，而治疗3 d无效者，其在治疗终点的治疗失败率可达到50%，提示比阿培南治疗3 d可能是判断最终治疗疗效的有效指标。因为可以提前判断治疗效果，3 d的疗效与最终疗效有相关性。

有研究表明，>80岁老年患者中比阿培南肝毒性明显高于哌拉西林他唑巴坦[8]；另一项研究表明，比阿培南治疗中重度肺部感染，肝功能损伤可偶发[9]。本研究入选患者平均53.55岁，年龄>80岁者21例，未观察到明显肝毒性不良反应。值得注意的是，有11例患者死亡，死亡率最高的两种死因分别为肝衰竭(36.36%)和呼吸衰竭(18.18%)，针对这部分病例尚需进一步分析肝功能变化与感染控制情况的关系。

另外，有相关研究表明，针对产超广谱β内酰胺酶的肠杆菌所致的血流感染，早期应用比阿培南等碳青霉烯类药物可以有效改善患者近期生存率[10-11]。笔者的研究发现，早期应用比阿培南治疗肝脏疾病合并感染也具有较好疗效。在另一项比阿培南治疗血液系统疾病合并感染的研究中，对于中性粒细胞缺乏合并发热感染的患者进行抗感染治疗的有效性也具有良好效果[11]。

本研究结果显示，比阿培南治疗慢性肝病合并急性细菌性感染安全、有效。