酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病的临床疗效分析

刘晓蕾

保定市第一中心医院血液内科，河北保定 071000

慢性粒细胞白血病在成人白血病中的发生率为10%～15%，其中常见于中年患者，可引起消瘦、盗汗、贫血、出血、反复感染等症状，主要可以分为慢性期、加速器与急变期，且多数患者在确诊时处于慢性期[1-2]。随着现代对基因的研究深入，研发出了酪氨酸激酶抑制剂，并在该病临床治疗表现出了较好的应用效果[3]。因此，文章选取2015年1月—2018年12月486例医院收治慢性粒细胞白血病患者，主要针对不同酪氨酸激酶抑制剂在慢性粒细胞白血病临床治疗中的应用价值展开探讨，报道如下。

1 .资料与方法

1.1 一般资料

有300例患者服用伊马替尼治疗，男性患者196例，女性患者 104 例；年龄为 22～76 岁，平均为（45.6±8.6）岁。有86例服用尼罗替尼治疗，男性患者46例，女性患者40例；年龄为 21～74 岁，平均为（44.2±7.6）岁。 有 100 例服用达沙替尼治疗，男性患者42例，女性患者58例；年龄为20～72 岁，平均为（43.8±7.1）岁。 所有患者均行血液学、骨髓细胞形态学、细胞遗传学、白血病细胞组织化学染色以及白血病相关融合基因检查确诊为慢性粒细胞白血病，且所有患者都处于慢性期；所有患者和家属均对该次研究治疗知情并签署同意书。排除标准：脱离随访观察且非慢性期的患者。

1.2 方法

所有患者均使用氨酸激酶抑制剂治疗，对于刚确诊的患者给予400 mg/d伊马替尼 （进口药品，注册证号：H20100263）服用，对于出现伊马替尼耐药或不耐受的患者建议更换为达沙替尼或尼罗替尼等药物，给予服用800 mg/d尼罗替尼（批准文号：H20140334），或100 mg/d达沙替尼（注册证号：H20110431）。

1.3 观察指标

统计患者药物使用以及治疗效果。伊马替尼耐药判断标准[4]：治疗3个月仍未获得完全血液学缓解，治疗6个月未达到遗传学缓解，或治疗12个月仍未达到完全分子学缓解；或是出现血液循或遗传学丧失的情况。伊马替尼不耐受判断标准[5]：药物治疗期间出现严重不良反应或连续1个月出现不良反应。完全血液学缓解判断标准[6]：外周血细胞计数正常，血液中无成熟细胞。完全遗传学缓解判断标准[7]：无Ph+分裂中期细胞。完全分子学缓解[8]：采用现有技术无法观察到BCR-ABL拷贝数。

1.4 统计方法

采用SPSS 16.0统计学软件进行统计学分析，计量资料用(±s)表示，组间差异、组内差异采用t检验，计数资料比较采用χ2检验 ，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的临床治疗效果

在300例服用伊马替尼治疗的患者中，随访至该次研究结束时，分别服用伊马替尼、尼洛替尼、伊马替尼患者的完全血液学缓解率、完全遗传学缓解率以及完全分子学缓解率具体见表1。

表1 使用不同药物患者的临床疗效（%）

2.2 患者的不良反应

在服用伊马替尼的患者中，主要出现的不良反应为粒细胞减少、血小板减少以及外周皮肤水肿、肌肉酸痛等症状，少见肝肾功能异常的症状；在服用尼罗替尼的患者中，主要出现的不良反应包括粒细胞减少、血小板减少以及脂肪酶升高、总胆红素升高等症状，无胸腔积液等不良反应发生；在服用伊马替尼的患者中，主要出现的不良反应为粒细胞减少、血小板减少等不良反应。

3 讨论

由于慢性粒细胞白血病具有典型的症状与病理特点，主要致病基因为BCR-ABL，其可导致二聚体活性异常，促使底物领算话，并激活多信号通道，从而导致细胞异常增殖[9]；同时可导致生长因子依耐性下降，细胞凋亡速度减缓并诱导期恶性转变，从而诱发了该病[10]。该病的出现对患者的健康安全造成了较大的威胁，因此需要尽早进行治疗。过去主要是采用造血干细胞移植的措施，但是由于费用、移植源以及治疗并发症等因素的限制，使得该方法的推广使用受到限制[11]。随着临床对该病研究的深入，发现酪氨酸激酶抑制剂能够有效阻碍BCR-ABL作用于ATP的途径，从而阻碍恶性细胞的产生。

伊马替尼是第一代酪氨酸激酶抑制剂，在临床具有广泛的应用。但是随着伊马替尼耐药的出现，临床研发了第二代酪氨酸激酶抑制剂，主要包括尼罗替尼与达沙替尼等药物。伊马替尼是美国食药管理局认为治疗慢性粒细胞白血病的一线治疗药物，每日推荐服用计量为400 mg，对于急性期和急变期的患者的服用剂量则为600 mg和800 mg。有研究[12]指出，伊马替尼在慢性粒细胞白血病临床治疗中12个月的完全遗传学缓解率可达到65%～80%，18个月的完全遗传学缓解率可升高至75%，5年存活率为80%。但是在伊马替尼广泛应用的同时，该药物的耐药性也受到了广泛的关注，约有1/3的患者在治疗期间出现耐药的情况，且随着病程的加重，患者的耐药性也不断增强。耐药可以分为两种情况：一种是原发性耐药，其中可以细分为血液学耐药和遗传学耐药；另一种为继发性耐药，在对继发性耐药出现的研究中发现，BCR-ABL点突变是最常见的原因，其中可以细分为4个因素：①ATP结合点突变；②激活环位点突变；③催化区位点突变；④直接阻碍伊马替尼结合。此外，还可以能有P-蛋白表达细胞增多、蛋白激酶-2增多、药物运载体减少以及药物连接离子键的改变有密切的相关性。虽然部分患者可以通过增加伊马替尼的使用量达到较好的疗效。但是为了确保多数耐药患者的疗效，因此临床研发了第二代酪氨酸激酶抑制剂，常见的有尼罗替尼、达沙替尼等。该次研究观察中，在300例服用伊马替尼治疗的患者中，随访至该次研究结束时，服用伊马替尼患者的完全血液学缓解率、完全遗传学缓解率以及完全分子学缓解率为98.0%、80.0%、41.3%；86例使用尼罗替尼治疗的患者均为使用伊马替尼治疗失败的患者，随访结束时该组患者完全血液学缓解率、完全遗传学缓解率以及完全分子学缓解率为75.6%、52.3%和51.2%；在100例服用达沙替尼的患者中，有14例不耐受伊马替尼，28例对伊马替尼耐药，随访结束时本组患者完全血液学缓解率、完全遗传学缓解率以及完全分子学缓解率为86.0%、62.0%和73.0%，这说明了第二代酪氨酸激酶抑制剂在伊马替尼耐药患者的临床治疗中也有较好的应用效果。达沙替尼由于抑制BCR-ABL底物水平需要的血压浓度低于伊马替尼，因此受分子结构的影响小，能够减少耐药基因的表达，同时能够提高其在外周血自然杀伤细胞的作用，达到协同治疗的效果，同时能够有效克服多位点突变的情况。尼罗替尼与BCR-ABL的结合活性远超于伊马替尼，并且具有协同抗肿瘤的效果，能够抑制细胞磷酸化，同时能够抑制排除药物受体的表达，从而提高药物持续作用的时间，在基因突变患者的临床治疗中也有较好的应用效果。

综上所述，伊马替尼在多数慢性粒细胞白血病患者中具有较好的应用效果，而尼罗替尼与达沙替尼作为二线治疗药物，在伊马替尼治疗失败患者中具有较好的应用效果。