曲妥珠单抗在Her-2阳性乳腺癌治疗中的心脏毒性
2019-07-01徐虹冀学宁
徐虹 冀学宁
【摘要】 曲妥珠单抗是一种重组DNA人源化单克隆抗体, 作用靶点是人类表皮生长因子受体2 (Her-2)基因调控的细胞表面P185糖蛋白。在曲妥珠单抗出现之前, Her-2阳性乳腺癌难以治疗且预后不良。经过20年的临床应用, 发现曲妥珠单抗能显著提高Her-2阳性浸润性乳腺癌患者的无病生存率和总生存率。与传统化疗药物相比, 曲妥珠单抗总体耐受性好, 但其引起的心脏毒性不容忽视。本文描述了曲妥珠单抗的临床作用, 治疗相关心脏毒性的发生率、危险因素及曲妥珠单抗治疗过程中的监测方法及治疗。
【关键词】 曲妥珠单抗;人类表皮生长因子受体2阳性乳腺癌;心脏毒性
【Abstract】 Trastuzumab is a recombinant DNA humanized monoclonal antibody, and its target is the cell surface P185 glycoprotein regulated by the human epidermal growth factor receptor 2 (Her-2) gene. Before the advent of trastuzumab, Her-2-positive breast cancer was difficult to treat and had a poor prognosis. After 20 years of clinical application, it was found that trastuzumab can significantly improve the disease-free survival rate and overall survival rate of Her-2 positive invasive breast cancer patients. Compared with traditional chemotherapeutic drugs, trastuzumab is generally well tolerated, but its cardiotoxicity can not be ignored. This article describes the clinical effects of trastuzumab, the incidence of treatment-related cardiotoxicity, risk factors, monitoring methods and treatment during trastuzumab treatment.
【Key words】 Trastuzumab; Human epidermal growth factor receptor 2 positive breast cancer; Cardiotoxicity
乳腺癌是女性最常見的恶性肿瘤之一, 其发病率逐年上升。乳腺癌已经成为妇女健康的最大威胁, 其分4种亚型, 分别为luminalA型、luminalB型、类基底细胞型 (basal-like)以及人类表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor 2, Her-2)过表达型。Her-2是一种跨膜受体酪氨酸激酶, 在细胞生长和增殖中起关键作用, 若过度激活则导致肿瘤生长、复发及转移[1]。研究证实, Her-2蛋白在高达20%的乳腺癌中过表达, 并且与预后不良有关[2]。曲妥珠单抗是第一个被美国食品和药物管理局(food and drug admistration, FDA)批准用于治疗实体瘤的单抗, 与化疗联合应用可显著提高Her-2阳性早期及转移性乳腺癌患者的无病生存(disease-free survival, DFS)和总生存(overall survival, OS)率 [3, 4], 1年曲妥珠单抗辅助治疗已成为目前Her-2阳性乳腺癌患者的标准治疗方案。曲妥珠单抗在患者的总体耐受性良好, 但其引起的心脏毒性往往对幸存者的生活质量产生重大影响。本综述描述了曲妥珠单抗的临床作用, 治疗相关心脏毒性的发生率、危险因素, 便于可以安全有效地使用这种辅助药物, 实现对这部分患者全程全方位的管理。
1 曲妥珠单抗治疗乳腺癌
曲妥珠单抗能特异性结合Her-2蛋白的细胞外结构域, 阻断Her-2在细胞生长、分化和存活中的正常调节功能。经过一项Ⅲ期临床试验, 即将曲妥珠单抗加入标准一线化疗方案(阿霉素联合环磷酰胺或紫杉醇)中治疗Her-2过表达转移性乳腺癌(metastatic breast cancer, MBC), 显示469例患者的整体缓解率(50% VS 32%, P<0.01)和OS(25个月VS 20个月, P<0.01)显著改善后[4], 在1998年曲妥珠单抗被FDA批准治疗实体瘤。随后的四项大型临床试验:NSABP B-31、NCCTG N9831、HERA、BCIRG 006均证明曲妥珠单抗术后辅助治疗在早期乳腺癌患者中明显获益。将NSABP B-31和NCCTG N9831试验的临床数据进行联合及分析, 结果显示含曲妥珠单抗组的DFS不良事件减少48%(P<0.01), 死亡率显著降低39%(P<0.01)[5]。曲妥珠单抗辅助治疗可以明显改善标准辅助化疗的Her-2阳性乳腺癌患者DFS和OS(NSABP-B31/NCCTG N9831 4年DFS风险比0.49, OS风险比0.63[6];HERA试验随访11年显示DFS风险比0.76, OS风险比0.74[7]; BCIRG 006随访5年DFS风险比0.64, OS风险比0.63[8])。以上5项辅助曲妥珠单抗治疗Her-2阳性乳腺癌随机对照试验的荟萃分析证实, 与未接受曲妥珠单抗治疗的患者相比, 接受曲妥珠单抗辅助治疗患者的死亡率、复发率和转移率均显著降低[9]。NSABP B-31和NCCTG N9831联合试验继续随访10年发现接受曲妥珠单抗治疗1年乳腺癌患者OS率从75.2%增加至84.0%, DFS率从62.2%增加至73.7%[6]。因此, 曲妥珠单抗辅助治疗1年成为早期Her-2阳性乳腺癌术后治疗的标准方法。随后, 曲妥珠单抗也被证明在新辅助治疗中有效, Ⅲ期赫赛汀新辅助临床试验(neoadjuvant of herceptin, NOAH)中, 予以Her-2阳性局部晚期或炎性乳腺癌患者多柔比星+紫杉醇化疗(doxorubicin+paclitaxel, AT)化疗3个周期, 序贯4个周期紫杉醇, 序贯3个疗程环磷酰胺+甲氨喋呤+氟尿嘧啶(cyclophosphamide+methotrexate+ fluorouracil, CMF)的化疗给药方案。所有患者在化疗结束后开始放疗。曲妥珠单抗与化疗同时使用, 标准方案治疗1年。结果发现接受曲妥珠单抗后的患者在有效率上优于化疗组(87% VS 74%, P=0.02<0.05), 病理活检时完全缓解率(complete relief in pathology, pCR)分别为43%和22%(P=0.007<0.05)。中位随访3年, 使用曲妥珠单抗后无事件生存率(event-free survival, EFS)提高15%(71% VS 56%, P=0.013<0.05)[10]。随着研究进展, Her-2阳性的双靶向治疗已成为研究的主题, 新辅助帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗局部晚期、炎症或早期Her-2阳性乳腺癌(neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer, NeoSphere)研究中, 多西紫杉醇、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的联合治疗(combination therapy with docetaxel, trastuzumab and pertuzumab, TPH组)Her-2阳性局部晚期乳腺癌pCR率为46%, 而多西紫杉醇和曲妥珠单抗(combination therapy with docetaxel and trastuzumab, TH组)为29%;术后继续蒽环类药物的治疗, 使用曲妥珠单抗治疗1年, TPH组5年无进展生存率为84%, 而TH组为81%[11]。双靶向治疗带来的疗效是肯定的, 但严重不良事件发生率明显增高33.1% VS 19.4%[12]。因此在评价疗效时不仅需要考虑疗效, 还应考虑患者耐受性, 权衡利弊而予以最优方案。
2 曲妥珠单抗相关心脏毒性
2. 1 心脏毒性的发生率 HERA试验随访了基于蒽环类化疗后赫赛汀标准化治疗1年的1682例患者, 随访8年结果发现, 因曲妥珠单抗相关心脏毒性(trastuzumab-related cardiotoxicity, TIC)而停药的患者占患者总数的5.2%。出现严重的充血性心力衰竭发生率为0.8%, 确诊的左室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)降低占4.1%。HERA试验随访11年心脏不良事件发生率为5.7%, 以上均提示在该实验中赫赛汀治疗患者的心脏事件发生率较低[7, 13]。NCTTG N9831和NSABP B-31联合分析报告了心脏毒性的死亡率0.1%[5]。以上临床试验数据显示曲妥珠单抗在Her-2阳性乳腺癌患者中安全性好, 但真实世界中TIC在Her-2乳腺癌患者中出现的频率较高。在一项回顾性研究中, 纳入来自意大利10所机构2008年1月~2009年6月的499例[平均年龄(55±11)岁]Her-2阳性接受曲妥珠单抗治疗1年的早期乳腺癌患者, 随访1年发现133例(27%)患者出现曲妥珠单抗相关心脏毒性, 其中102例(20%)患者LVEF无症状减少>基线值的10%但≤20%(1级);15例(3%)患者LVEF无症状性下降>基线值的20%且<50%(2级);16例(3%)患者出现症状性心力衰竭(3级)[14]。匈牙利一项回顾性研究中, 纳入47例早期和31例晚期转移性乳腺癌患者行曲妥珠单抗治疗标准治疗1年。定期进行包括超声心动图在内的心血管系统评估。结果发现44.7%的早期患者和41.9%的转移病例检测到明显的心脏异常。在辅助治疗中, LVEF变化主要发生在治疗期间, 并且在完成后较少发生(40.4% VS 19.4%), 而在姑息治疗中, 在治疗的第1年和第2年分别为35.5%和40.0%[15]。以上数据提示大型临床试验对曲妥珠单抗相关心脏毒性的发生率是低估的, 因为入组人群与真实世界中的患者相比更健康、心血管合并症等危险因素更少。
2. 2 心脏毒性的危险因素 对于影响曲妥珠单抗心脏毒性的危险因素, 到目前为止仍存有争议, 结论不一。几项大型试验已经明确赫赛汀延长给药时间、联合蒽环类化疗、高龄是其危险因素, 另外有文献报道高血压、肥胖、绝经后状态、左胸壁放疗、合并冠状动脉疾病、吸烟和治疗期间大量饮酒会增加曲妥珠单抗心脏毒性相关风险, 分子水平基因类型也成为心脏毒性的预测指标。
赫赛汀用药最佳持续时间是学者一直探讨的话题。在 11年中位随访的HERA试验中, 赫赛汀规范治疗1年对比2年 治疗效果, 发现赫赛汀治疗2年没有更多地带来临床获益, 反而明显增加了心脏毒性的风险[7]。非劣效3期PHARE试验比较了赫赛汀治疗12个月与6个月早期乳腺癌患者获益情况。1690例患者中, 中位随访42.5个月[四分位距(IQR) 30.1~51.6], 12个月组的2年DFS率为93.8%[95%CI=(92.6, 94.9)], 6个月组为91.1%[95%CI=(89.7, 92.4)], 风险比1.28[95%CI=(1.05, 1.56), P=0.29<0.05)。12个月组患者的心脏事件明显多于6个月组[96例(5.7%)VS 32例(1.9%), P<0.01]。经过3.5年的随访, 未能证明曲妥珠单抗治疗6个月患者获益不低于12个月的曲妥珠单抗。尽管心脏事件发生率较高, 但12个月的曲妥珠单抗治疗仍应作为治疗标准[16]。以上数据充分说明了延长曲妥珠单抗用药时间会增加相关心脏毒性的发生率, 因此曲妥珠单抗延长用药是其危险因素。
赫赛汀与化疗联用能否加重心脏毒性?在2009年首次发表的BCIRG006试验中, 心脏毒性的比率在对照组中大致相当, 其中包括多柔比星和环磷酰胺联合多西紫杉醇方案组, 多西紫杉醇+卡铂联合曲妥珠单抗方案组, 对照组LVEF下降11%和症状性心力衰竭0.7%, 含曲妥珠单抗组LVEF下降9%和症状性心力衰竭0.4%。相反, 含有蒽环类药物的曲妥珠单抗组, 其LVEF下降19%, 症状性心力衰竭为2.0%[8], 提示蒽环类药物联合曲妥珠单抗可能加重心肌损害导致心脏毒性。Yu等[17]回顾性评估了用曲妥珠单抗治疗的573例患者, 其中467例(82%)接受了辅助性蒽环类化疗, 92例(16%)患者出现了治疗相关心脏毒性, 多变量逻辑回归分析结果提示TIC与蒽环类药物治疗(P=0.002)相关。
来自NSABP B-31、N9831联合分析中, 认为高龄(>50岁) 是其高危因素[6]。对意大利10所机构中499例接受曲妥珠单抗治疗的早期乳腺癌Her-2阳性妇女[平均年龄(55± 11)岁]随访1年。发现年龄较大(63±8)岁VS(54±11)岁, P<0.01)是其危险因素[14]。Dall等[18]进行前瞻性观察性研 究, 招募年龄≥65岁的Her-2阳性乳腺癌患者3940例, 截止到2015年报道的453例事件中, 11%的老年人因心脏不适停止曲妥珠单抗治疗, 比年轻患者更常见(P=0.0008<0.05)。老年患者在调整其他相关预后因素后没有表现出较低的无复发生存率(风险比:每年1.01, P=0.24<0.05)。64岁以上人群的3年总生存率显著低于年轻患者(94.2% VS 96.8%, P=0.0011<0.05)。从以上研究中可以看到虽然心脏毒性的风险随着年龄的增长而显著增加, 但在老年患者中仍然可以控制。因此, 不应仅仅根据患者年龄将患者排除Her-2抗体 治疗。
上述试验也发现高血压(79% VS 17%, P<0.01)、糖尿病(35% VS 0, P<0.01)、血脂异常(66% VS 5%, P<0.01)、吸烟习惯(34% VS 12%, P<0.01)、冠状动脉疾病史(10% VS 0%, P<0.01)及频繁接受血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)/血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blockers, ARBs)(53% VS 12%), β受体阻滞 剂(38% VS 7%)和他汀类药物(32% VS 3%, 所有P<0.01)是曲妥珠单抗相关心脏毒性的危险因素[14]。在NSABP B-31、NCTTG N9831联合分析中提出, 高血压是其高危因素[6]。2015年匈牙利国Valicsek等[15]报道高血压、高体质量指数和左乳放疗是曲妥珠单抗相关的心脏毒性预测因素, 由于入组患者例数少, 分析结果应谨慎对待。Huszno等[19]对166例接受曲妥珠单抗治疗的Her-2阳性患者进行回顾性分析后认为无论激素受体状态如何, 左侧胸壁放疗(P=0.02)与心脏毒性的发生和LVEF的降低有关。土耳其一项Meta分析得出绝经后状态、高血压、肥胖、既往冠状动脉疾病和吸烟增加曲妥珠单抗相关心脏毒性的风险的结 论[20]。Wang等[21]回顾性分析了曲妥珠单抗治疗的133例老年(≥65岁)患者。经多元回归分析显示老年患者中肥胖[奇数比(OR), 4.706;95%CI=(1.984, 10.147);P=0.002<0.05]是心臟毒性的风险因素。Lemieux等[22]观察到在曲妥珠单抗治疗和心脏毒性期间酒精摄入量每周≥10次(P=0.04<0.05)与TIC相关。对于多态性, 与Ile/Ile携带者相比, Her-2 Ile/Val 与更高的心脏毒性风险相关(P=0.02<0.05)。1170处的CC(Pro/Pro)基因型与心脏毒性相关[34.5%(10/29) VS 17.1%(19/111), P=0.04<0.05]。考虑到年龄\种族和高血压病史这种关联在多变量分析中仍然显著[校正OR=2.60, 95%CI=(1.02, 6.62), P=0.046<0.05][23]。