不同核苷类抗病毒药物对乙型肝炎肝硬化的治疗效果评价

杜镇浩　叶燕苹

【摘要】 目的 探讨不同核苷类抗病毒药物对乙型肝炎肝硬化的治疗效果。方法 320例乙型肝炎肝硬化患者， 随机分为四组， 分别应用阿德福韦酯（ADV）、拉米夫定（3TC）、替比夫定（LdT）与恩替卡韦（ETV）核苷类抗病毒药物进行治疗， 分别命名为ADV组、3TC组、LdT组、ETV组， 各80例。①比较四组患者治疗前后各项肝功能指标， 包括谷丙转氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）。②比较四组患者用药不良反应发生情况。结果 治疗后， 四组患者的ALT、ALB 、TBIL、AST、ALP水平均较本组治疗前改善， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。3TC组和LdT组的ALT水平分别为（123.47±34.28）、（125.33±27.02）U/L， 优于ADV组的（147.25±30.58）U/L， 差异均具有统计学意义 （P<0.05）;ETV组的ALB、TBIL、ALP水平优于ADV组， 且ALP水平优于3TC组， TBIL水平优于LdT组， 差异均具有统计学意义 （P<0.05）。四组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论 针对乙型肝炎肝硬化实施不同的药物干预治疗， 效果存在较大的差异， 总体上看ETV核苷类抗病毒药物治疗效果最显著， 与ADV核苷类抗病毒药物相比， 3TC、LdT治疗效果更佳， 同等条件下建议优先选择ETV、3TC、LdT进行治疗。

【关键词】 乙型肝炎肝硬化;核苷类似物;乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸;肝功能

据估计， 目前我国慢性乙型肝炎患者相近2000万， 其中肝硬化的发生率为8%～20%， 在庞大的乙型肝炎基数上， 乙型肝炎肝硬化患者数量很多， 而据报道， 肝硬化失代偿期的 5年生存率<30%[1]。对于乙型肝炎肝硬化， 长期有效地抑制病毒复制仍是首要措施。核苷类似物是目前抗乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）的重要药物， 2009年欧洲肝病学会建议乙型肝炎肝硬化需长期服用核苷类抗病毒药。目前上市的核苷类抗病毒药种类较多， 每种药物对乙型肝炎肝硬化的实际疗效与安全性一直都是人们关注的焦点。本研究比较4种 核苷类抗病毒药对乙型肝炎肝硬化的治疗效果， 现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选择2015年3月～2017年5月本院收治的320例乙型肝炎肝硬化患者， 所有患者經过临床诊断和综合分析， 确诊为乙型肝炎肝硬化， 同时将<18岁及>75岁的患者排除在外。男191例， 女129例， 年龄34～73岁， 平均年龄（53.18±8.53）岁。按照治疗药物的不同， 将患者随机分为ADV组、3TC组、LdT组、ETV组四组， 每组80例。

1. 2 纳入及排除标准

1. 2. 1 纳入标准 ①首次接受核苷类抗病毒药物治疗;②依 从性好， 能够配合治疗。

1. 2. 2 排除标准 ①失代偿性乙型肝炎肝硬化;②合并酒精性肝病、肝癌等其他肝病;③近6个月内接受过干扰素治疗。

1. 3 治疗方法 ADV组给予阿德福韦酯治疗， 3TC组给予拉米夫定治疗， LdT组给予替比夫定治疗， ETV组给予恩替卡韦治疗。具体根据乙型肝炎肝硬化患者临床检查指标、医嘱要求和药物使用说明规范等综合确定每日用药次数和用药剂量标准， 并根据治疗进程动态进行药物调整。

1. 4 观察指标 ①对四组患者治疗前后各项肝功能指标进行检测化验和分析， 其中肝功能相关指标包括ALT、ALB、AST、ALP、TBIL。②对治疗过程中四组患者用药不良反应发生情况进行记录分析。

1. 5 统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 两组间比较采用t检验， 多组间比较采用方差分析;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 四组患者治疗前后肝功能指标变化情况比较 治疗后， 四组患者的ALT、ALB、TBIL、AST、ALP水平均较本组治疗前改善， 3TC组和LdT组的ALT水平优于ADV组， ETV组的ALB、TBIL、ALP水平优于ADV组， 且ALP水平优于3TC组， TBIL水平优于LdT组， 差异均具有统计学意义 （P<0.05）。见表1。

2. 2 四组患者不良反应发生情况比较 治疗过程中， 四组患者发生的不良反应包括胃肠道反应、失眠、头疼、眩晕等。ADV组发生2例（2.5%）、3TC组发生2例（2.5%）、LdT组发生4例（5.0%）、ETV组发生4例（5.0%）， 均为轻度反应， 对治疗进程影响不大。四组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

核苷类似物主要是通过抑制HBV聚合酶活性的机制来发挥抗病毒作用， 本研究主要选择ADV、3TC、LdT、ETV这4种药作为试验药物。研究表明， 以上4种药物可有效降低血清HBV-DNA水平， 但由于都是前药， 并不直接作用于cccDNA， 无法将用药前就存在的cccDNA清除， 故不能将血清中的乙型肝炎e抗原（HBeAg）和乙型肝炎表面抗原（HBsAg）完全清除[2]。ADV对HBeAg阴性或阳性均有效， 但对病毒载量高的阳性HBeAg， 其抗病毒活性比其他核苷类药温和。有研究表明， 与3TC、ETV相比， 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者应用ADV治疗2年的HBV-DNA阴转率更低[3]。3TC药物治疗乙型肝炎肝硬化虽然能够有效改善临床不良症状， 提高治疗效果， 能够在一定程度上延缓肝纤维化进程， 降低病情继续扩散蔓延或降低肝癌发生率， 但是如果持续用药， 将会大大增加耐药性， 从而不利于临床症状的根治， 严重时还会诱发其他并发症的发生， 从而降低整体持续干预效果[4， 5]。 LdT与3TC药物具有相似的作用机理， 并且具有较强的特异性， 有助于降低HBV-DNA聚合酶的生成， 从而起到良好的治疗功效。研究表明， 对于3TC联合ADV治疗HBeAg阳性的乙型肝炎所获得的病毒学阴转率和HBeAg转阴率， LdT单药也可获得相近的疗效。ETV在抑制乙型肝炎HBV-DNA方面具有一定的优势， 全球注册临床研究表明， ETV抗病毒治疗2年累计HBeAg转阴率为31%， HBV-DNA转阴率为80%， 而ALT复常率更是可以达到87%[6， 7]。

本研究结果显示， 治疗后， 四组患者的ALT、ALB、TBIL、 AST、ALP水平均较本组治疗前改善， 3TC组和LdT组的ALT水平优于ADV组， ETV组的ALB、TBIL、ALP水平优于ADV组， 且ALP水平优于3TC组， TBIL水平优于LdT组， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。四组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。在治疗过程中对由于藥物应用带来的不良反应进行观察分析， 虽然出现很少的不适症状， 且没有足够的证据显示有耐药情况， 但是还需要考虑样本的局限性和观察周期较短等因素。

综上所述， ADV、3TC、LdT、ETV 4种核苷类似物均能较好地促进乙型肝炎肝硬化患者改善肝功能， 其中ETV可作为临床首选药物。不过本研究只分析了药物的临床效益， 未从经济学角度考虑， 这是本研究的不足之一， 未来应扩大样本量， 延长观察时间， 并对药物进行成本-效益分析， 以促进临床更加合理地制定治疗方案， 最大限度保证患者完成长期规范的有效治疗， 避免病情进展、耐药、病毒反弹或患者自行停药等情况的发生， 从而改善患者的预后。

参考文献

[1] 崔灿， 赵丽娜， 王琳. 抗慢性乙肝临床常用核苷类药物联合用药研究进展. 药物评价研究， 2017， 40（3）：424-427.

[2] 曹佳伟， 彭劼. 长期核苷类药物治疗慢性乙型肝炎停药研究新进展. 肝脏， 2016， 21（5）：410-413.

[3] 王丽丽， 梁跃东. 核苷和核苷酸类药物抗HBV疗效的影响因素研究进展. 临床肝胆病杂志， 2017， 33（7）：1349-1353.

[4] 裘强， 薛蓉， 常家宝. 核苷类抗病毒药物治疗乙型肝炎肝硬化患者的近期疗效及安全性分析. 中国医院用药评价与分析， 2015， 15（4）：506-509.

[5] 龚诗， 苏海飞， 苏雪梅， 等. 复方丹参片联合核苷类抗病毒药物对乙型肝炎肝硬化患者纤维化指标及网织红细胞参数的影响研究. 中华医院感染学杂志， 2016， 26（15）：3370-3372.

[6] 朱春燕. 不同核苷类抗病毒药物对乙型肝炎肝硬化的治疗效果评价. 中国医药指南， 2018， 16（17）：140-141.

[7] 崔振利， 赵霞， 张慧智. 乙肝肝硬化治疗中不同核苷类抗病毒药物的应用比较. 中外医疗， 2016， 35（3）：149-151.

[收稿日期：2018-11-19]