鹅口散膜剂成型工艺研究

肖薇 芮朝征 李璐瑒 李洋 郭桂明

摘要：目的  探索治疗口腔溃疡的鹅口散双层膜膜剂工艺，达到便于临床应用、提高患者用药依从性的目的。方法  以双层膜外观性状、黏附时间为评价指标，采用L9（34）正交试验优选药膜层成膜材料;采用匀浆流延成膜法制成双層膜。结果  隔离层膜液为2.5%乙基纤维素乙醇液;药膜层成膜材料为1%壳聚糖，壳聚糖与聚乙烯醇-124的比例为1∶2，药膜层成膜液pH值为6.5。隔离层与药膜层按匀浆流延成膜法制成双层膜制剂，其外观性状良好，无裂隙、起泡现象，具有良好的稳定性。结论  本试验研制的鹅口散膜剂成型组方合理、制备工艺可行、质量可控。

关键词：鹅口散;膜剂;成型工艺;口腔溃疡

中图分类号：R283.5    文献标识码：A    文章编号：1005-5304（2019）05-0088-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.05.019 开放科学（资源服务）标识码（OSID）：

Abstract： Objective To develop a double-layer films preparation of Ekou Powder for the treatment of oral ulcer; To facilitate the clinical application and improve the medicine compliance of patients. Methods The appearance and adhesion time of double-layer films were used as evaluation indexes， and L9（34） orthogonal test was used to optimize film forming material; double-layer films were made by using homogenate stretch film legal system. Results The isolation layer film fluid was 2.5% ethyl cellulose ethanol solution. The film forming material of medicine film was 1% chitosan， and the ratio of chitosan to PVA-124 was 1：2. The pH value of medicne film was 6.5. The isolation layer film and medicine film were made into the double-layer films preparation according to the homogenate film casting method. The appearance of double-layer films preparation was good， without cracks and blistering， and had a good stability. Conclusion The forming of Ekou Powder double-layer films is reasonable. Its forming technology is feasible， and quality is controllable.

Keywords： Ekou Powder; film; forming technology; oral ulcer

口腔溃疡属中医学“口疮”“口糜”等范畴。中医治疗口腔溃疡除内治法外，常运用药物外治法进行口腔黏膜局部治疗。鹅口散（京药制字Z20053336）为首都医科大学附属北京中医医院院内制剂，在中医名家祁正华先生临床验方的基础上研制而成，临床应用已数十年，疗效确切、安全稳定、价格低廉，受到广大医生和患者的普遍认可。但鹅口散为散剂，是将原料药物粉碎、均匀混合制成的干燥粉末状制剂，临床应用时，其用药剂量、病位停留时间受唾液影响而难以控制，且有患者反映其不易涂抹、口感不佳，导致用药依从性差。为解决上述问题，本研究运用现代口腔用双层膜制药技术，将鹅口散制成中药双层膜膜剂，以期进一步提高临床疗效及用药依从性。

1  仪器与试药

FW80高速万能粉碎机，天津市泰斯特仪器有限公司;BSA223S-CW电子天平，赛多利斯科学仪器（北京）有限公司;L-2000高效液相色谱仪，日立高新技术公司;HWS-24电热恒温水浴锅，上海一恒科学仪器有限公司;KQ2200DV数控超声波清洗器，昆山市超声仪器有限公司;JY03S紫外灯分析仪，北京君意东方电泳设备有限公司;硅胶G薄层板，青岛海洋化工厂分厂。

壳聚糖（批号20150507）、乙基纤维素（批号20160226）、聚乙烯醇-124（PVA-124，批号20160506）、明胶（批号20150115），国药集团化学试剂有限公司;盐酸小檗碱对照品（批号110713-201212）、盐酸巴马汀对照品（批号110732-201611）、靛蓝（批号110716- 201111）、靛玉红（批号110717-201204）、龙脑对照品（110881-201508），中国食品药品检定研究院;甲苯、甲醇、浓氨水、三氯甲烷、丙酮，北京化工厂;异丙醇、乙酸乙酯，北京益利精细化学品有限公司。

2  方法与结果

2.1  隔离层研制

2.1.1  隔离层组成优化

参考相关文献[1]，考察成膜材料乙基纤维素、明胶、PVA-124的成膜性能。分别配制1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%乙基纤维素乙醇溶液，5%明胶乙醇溶液及3%PVA-124乙醇溶液，采用匀浆流延成膜法制成隔离膜。根据膜外观、柔韧性、平整度、起膜时间，分别按好、较好、一般、较差、差，依次以10分制对膜剂质量进行评分。

外观：膜剂外观完整、表面光洁、厚度一致、色泽均匀、无明显气泡为好，9～10分;外观较完整、表面较光洁、厚度一致、色泽较均匀、气泡少于2个为较好，7～8分;外观基本完整、表面基本光洁、厚度基本一致、色泽基本均匀、气泡少于3个为一般，5～6分;外观有翘皮、表面有少许颗粒、厚度不一、色泽基本均匀、气泡少于4个为较差，3～4分;外观翘皮多、表面有颗粒、厚度不一、色泽不均匀、气泡少于5个为差，1～2分。

柔韧性：膜体柔软、不易折断、拉伸性好为好，9～10分;膜体较柔软、较不易折断、拉伸性较好为较好，7～8分;膜体软、较不易折断、拉伸性一般为一般，5～6分;膜体软、易折断、拉伸性一般为较差，3～4分;膜体一般、易折断、拉伸性不好为差，1～2分。

平整度：表面平滑、无颗粒感为好，9～10分;表面较平滑、基本无颗粒感为较好，7～8分;表面基本平滑、颗粒很少为一般，5～6分;表面不平滑、颗粒多为较差，3～4分;表面粗糙、颗粒很多为差，1～2分。

起膜时间：起膜时间<15 min、不粘连为好，9～10分;15 min≤起膜时间<20 min、基本不粘连为较好，7～8分;20 min≤起膜时间<25 min、基本不粘连为一般，5～6分;25 min≤起膜时间<30 min、较少粘连为较差，3～4分;30 min≤起膜时间<35 min、少粘连为差，1～2分。

通过考察隔离膜的外观、柔韧性、平整度、起膜时间，最终选取2.5%乙基纤维素乙醇溶液作为隔离层膜成膜液。

2.1.2  隔离层制备

称取乙基纤维素2.5 g置于玻璃研钵中，加入无水乙醇100 mL，放置，待溶解后研匀，静置消泡，即得2.5%隔离层膜备用液。用移液管吸取3.0 mL隔离层膜备用液，采用匀浆流延成膜法涂铺于4.5 cm×4 cm的玻璃板上（已酒精消毒，并涂少许液体石蜡），置水浴锅上烘干，作为隔离层膜备用。

2.2  藥膜层研制

2.2.1  正交试验设计

参考相关文献[1-4]及预试验结果，选用壳聚糖、PVA-124作为药膜层的成膜材料，以壳聚糖浓度（A）、壳聚糖与PVA-124比例（B）、成膜液pH值（C）作为考察因素，以所成膜的外观性状评分为评价指标，选择L9（34）正交表进行试验，优选药膜层成膜液组方。因素水平见表1。

2.2.2  药膜层成膜液的制备

精密称取壳聚糖，置于三角瓶中，加入2%乙酸溶液50 mL，充分膨胀后，搅拌，60 ℃水浴加热使溶解。精密称取PVA-124，置于三角瓶中，加入40%乙醇溶液50 mL，充分膨胀后，搅拌，60 ℃水浴加热使溶解。将上述2种溶液混匀，制成药膜层混合溶液，并加入少许盐酸调节溶液pH值，配制成药膜层成膜液，备用。

2.2.3  药膜层成膜液评价

参照文献[1]对药膜层进行外观性状评价，以10分制评分。药膜层有裂片现象的外观性状评分为0分，完整者进一步对完整性、均匀性、柔韧性及铺展平整性按好、较好、一般、较差、差对膜剂质量给予评分。

完整性：膜剂外观完整、表面光洁、厚度一致、色泽均匀、无明显气泡为好，9～10分;外观较完整、表面较光洁、厚度一致、色泽较均匀、气泡少于2个为较好，7～8分;外观基本完整、表面基本光洁、厚度基本一致、色泽基本均匀、气泡少于3个为好，5～6分;外观有翘皮、表面有少许颗粒、厚度不一、色泽基本均匀、气泡少于4个为较差，3～4分;外观翘皮多、表面有颗粒、厚度不一、色泽不均匀、气泡少于5个为差，1～2分。

均匀性：膜体药粉分散均匀、颗粒无聚集、颜色均一为好，9～10分;膜体药粉分散较均匀、颗粒聚集少于2个、颜色均一为较好，7～8分;膜体药粉分散基本均匀、颗粒聚集少于3个、颜色基本均一为好，5～6分;膜体药粉分散基本均匀、颗粒聚集少于4个、颜色均一性较差为较差，3～4分;膜体药粉分散不均匀、颗粒聚集少于5个、颜色均一性差为差，1～2分。

柔韧性：同“2.1.1”项下柔韧性评分标准。

展铺平整性：表面平滑、无颗粒感为好，9～10分;表面较平滑、基本无颗粒感为较好，7～8分;表面基本平滑、颗粒很少为一般，5～6分;表面不平滑、颗粒多为较差，3～4分;表面粗糙、颗粒很多为差，1～2分。

药膜层完整性、均匀性、柔韧性及铺展平整性评分之和为综合评分。正交试验见表2，方差分析见表3。

直观分析结果表明，各因素主次顺序为C>B>A。其中，A因素K值中K1最大，B因素K值中K3最大，C因素K值中K3最大，故最佳因素水平为C3B3A1，即药膜层成膜液pH值为6.5，壳聚糖与PVA-124比例为1.0∶2.0，壳聚糖浓度为1%。方差分析结果显示，本试验A、B、C三因素对药膜层的成膜性能均有显著影响（P<0.05）。

2.3  隔离膜层与药膜层比例优选

2.3.1  双层膜制备

精密吸取2.5%乙基纤维素溶液3.0 mL，用匀浆流延成膜法涂铺于4.5 cm×4 cm的玻璃板上（已酒精消毒，并涂少许液体石蜡），水浴烘干，作为空白隔离层膜备用。分别精密称取鹅口散极细粉0.50 g，加入4、5、6 mL药膜层成膜液中，搅拌，超声处理使其分散均匀，用匀浆流延成膜法涂铺于隔离层膜上，水浴烘干，制成含药双层膜，剪成1.5 cm×1.3 cm大小，即得。

2.3.2  双层膜评价

按“2.2.3”项下方法对双层膜的外观性状进行评价，同时增加双层膜黏附性评价。双层膜黏附性评价方法：取双层膜，将药物层一侧黏贴于口腔颊黏膜处，以黏贴上到脱落时的时间段作为黏附时间。以30 min为最优，采用10分制评分。黏附性评分=10-|黏附时间-30 min|。综合评分=外观性状评分+黏附性评分。结果见表4。可见，5 mL药膜层成膜液与3 mL隔离层成膜液为最优配比。

2.4  附加剂甘油用量对双层膜性能的影响

药粉直接加入药膜层成膜液后吸收药膜层中的水分，会对药膜层性质产生影响，所以在药膜成膜液中加入少许甘油[5]，起到增加药膜的黏性、保湿性，防止药膜干裂的作用。

按最优配比配制隔离层成膜液和药膜层成膜液各40 mL，取3份药膜层成膜液，每份10 mL，分别加入0.50、0.75、1.0 mL甘油，按照双层膜制备方法制成双层膜，对流失性、黏附性、起膜时间按好、较好、一般、较差、差以10分制依次给予评分。综合评分越高说明双层膜性能越好。

流失性：成膜溶液铺展过程中能够稳定在模具上、成膜外观性状均一完整为好，9～10分;成膜溶液铺展过程中能够较好稳定在模具上、成膜外观性状较均一完整为较好，7～8分;成膜溶液铺展过程中能够基本稳定在模具上、成膜外观性状基本均一完整为一般，5～6分;成膜溶液铺展过程中不能较好稳定在模具上、成膜外观性状均一完整性较差为较差，3～4分;成膜溶液铺展过程中不能稳定在模具上，成膜外观性状不均一、不完整为差，1～2分。

黏附性：黏附时间≥30 min为好，9～10分;25 min≤黏附时间<30 min为较好，7～8分;20 min≤黏附时间<25 min为一般，5～6分;15 min≤黏附时间<20 min为较差，3～4分;10 min≤黏附时间<15 min为差，1～2分。

起膜时间：同“2.1.1”项下起膜时间评分标准。

不同用量甘油对双层膜性能的影响见表5。可见，随着甘油用量增加，膜的黏附性及起膜时间变好，但流失性变差。综合考虑，选择每10 mL药膜层成膜液加入0.75 mL甘油较为理想。

2.5  制备工艺验证

按处方比例称取煅寒水石、硼砂、青黛、黄连，分别粉碎成极细粉，混匀，过筛。按上述优选条件及制备工艺，制成3批成品。按“2.3.2”项下方法和2015年版《中华人民共和国药典》（四部）制剂通则0125项下【重量差异】检查方法对3批膜剂进行测定，结果膜剂外观完整均匀、柔韧性好、展铺平整、柔韧性好，且重量差异符合要求。验证试验结果见表6。

3  讨论

膜剂系指原料药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂，供口服或黏膜用[6]。中药口腔用膜剂用药量小，稳定性好，制备工艺简单，不经过胃肠道和肝脏的首过作用，对某些疾病可以局部給药，出现不良反应时易将药膜移去，药效持续时间长、起效快、使用和携带方便[7]。

本试验选用的膜剂成膜材料主要为乙基纤维素、聚乙烯醇、壳聚糖。乙基纤维素、聚乙烯醇为口腔用膜剂常用的成膜材料;壳聚糖具有抗菌、抗氧化作用，同时可以止血、消炎，具有促进溃疡组织愈合的作用，其为一种多糖高分子化合物，由自然界广泛存在的甲壳素制取，具有无毒、无刺激、无过敏、化学性质稳定、生物黏附性及生物相容性好、可生物降解、成膜性能优良等特点[3]。本研究选用的成膜材料均符合2015年版《中华人民共和国药典》[6]规定的无毒、无刺激性、性质稳定、与原料药物兼容性良好的要求。

本试验运用双层膜制剂技术，药膜层可控制药粉的使用量，隔离层可隔绝口腔唾液对药膜层的影响，进而使药膜层缓慢释放，增加黏附时间，提高口腔药物的疗效。本试验将鹅口散直接加入药膜层成膜液中，其药物组成不仅有纤维性强的植物药，还有不易混合均匀的矿物药，易致药膜出现外观干裂、不均匀、柔韧性差、铺展不平整等现象，因此在优选药膜层成膜液和双层膜制备中，以外观性状为评价指标，有效控制了药膜层的成膜质量，并通过加入适量的增塑剂甘油，增强了膜剂柔韧性、保湿性，防止干裂。

参考文献：

[1] 王斌，钟明康，施孝金.治疗口腔溃疡的双层膜复方制剂的研制[J].中国药学杂志，2009，44（4）：274-277.

[2] 李春华，沈国荣，缪丽燕.口腔溃疡双层膜的研制及质量控制[J].中国现代药物应用，2008，2（20）：25-26.

[3] 郑健鸿，林燕月.治疗溃疡膜材料和载药膜材料的检测指标[J].中国组织工程研究，2013，17（3）：536-543.

[4] 刘瑞江，张业旺，闻崇炜，等.正交试验设计和分析方法研究[J].实验技术与管理，2010，27（9）：52-55.

[5] 资名扬，邱礼平，胡碧君，等.甘油与甲基纤维素对高直链玉米淀粉- 壳聚糖复合膜性能的影响[J].食品科学，2010，31（17）：81-85.

[6] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：四部[M].北京：中国医药科技出版社，2015：24.

[7] 徐佳.中药口腔黏膜给药新剂型研究进展[J].中国医院药学杂志， 2012，32（21）：1755-1756.

（收稿日期：2018-08-10）

（修回日期：2018-12-03;编辑：陈静）