氟尿嘧啶类药物治疗结直肠癌所致心脏毒性的临床分析

梁秀群 沈永奇（通讯作者） 黄慧祥 韦莉 杨建芬

（1广西医科大学附属柳铁中心医院心电功能科 广西 柳州 545007）

（2广西医科大学附属柳铁中心医院肿瘤科 广西 柳州 545007）

化疗相关心脏毒性指某些化疗药物对患者心肌或心电传导系统产生的毒性作用。最常见的可引起心脏毒性的化疗药物是蒽环类，其次是5-氟尿嘧啶(5-flurouracil，5-FU)类[1-2]。结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）发病率在我国所有肿瘤中男性占第5位，女性占第4位，死亡率占第5位，发病率逐年上升[3]。化疗是CRC常用治疗方法之一，目前国际上常用的用于治疗CRC的一线化疗方案均含有5-FU类药物。为更好防治5-FU类药物对CRC患者的心脏毒性，我们对7个肿瘤中心采用含5-FU类方案治疗CRC所致的心脏毒性进行分析，报告如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料

2015年7月—2018年6月来自广西医科大学附属柳铁中心医院、广西科技大学第二附属医院、广西中医药大学第三附属医院、贵阳中医学院第三附属医院、广西融水县人民医院、广西柳州市柳江区人民医院、广西平南县第二人民医院7个肿瘤中心共179例CRC患者符合纳入标准并接受了含5-FU类药物方案化疗。男性111例，女性68例；中位年龄54.4±18.2岁；临床分期Ⅱ期38例，Ⅲ期76例，Ⅳ期65例；有心脏病史12例，无心脏病史167例。

1.2 纳入标准

①病理学证实为CRC且需接受化疗但既往未施行过化疗者；②年龄18～75岁；③体能、心脏功能、肝肾功能、血常规达到化疗要求；④患者或家属签署知情同意书。

1.3 用药方案

（1）FOLFOX6方案：奥沙利铂 100mg/m2，静脉滴注2h，d1；亚叶酸钙 400mg/m2，静脉滴注 2h，d1；5-FU 400mg/m2，静脉滴注2h，继以2400mg/m2，持续静脉滴注46h，14天为1周期，至少完成3周期。

（2）CapeOX方案：奥沙利铂 130mg/m2，静脉滴注2h，d1；卡培他滨片900mg/m2，口服，2次/天，d1-14。21天为1周期。至少完成2周期。

（3）卡培他滨单药：卡培他滨片1250mg/m2，口服，2次/天，d1-14。21天为1周期。至少完成2周期。

1.4 心脏毒性评价

治疗前对患者进行心电图（ECG）、左室射血分数（LVEF）和心肌酶检查，所有患者指标需基本正常。每周期化疗结束后均复查以上指标。心脏毒性按NCI标准[4]分为0～Ⅳ级。0级指正常；Ⅰ级指轻微、无症状、不需治疗；Ⅱ级指轻度、多不需治疗或不需住院治疗；Ⅲ指有一定症状，必需治疗；Ⅳ级指严重、甚至有生命危险。随访时间为化疗结束后1个月，随访率100%。

1.5 统计学方法

采用SPSS17.0软件进行统计分析。

2.结果

2.1 ECG、LVEF、心肌酶变化情况

179例患者中可评价154例，对心脏毒性主要表现为：ECG异常发生率和心肌酶升高，且随着化疗周期的增加而升高；LVEF减低随着化疗周期的增加而降低，且所有发生LVEF减低和心肌酶升高的病例均出现了ECG异常。这三项指标异常主要发生在化疗3个周期后，其发生率随着化疗周期的增加而增加。见表。

表 含5-FU类药物方案治疗CRC所致心脏毒性指标变化 [n（%）]

2.2 心电图异常的主要表现、心脏毒性的临床诊断和严重程度

ECG的异常表现为ST-T改变(39例，25.3%）、心律失常（36例，23.4%）、QT间期延长（24例，15.6%）和其他（11例，7.1%），其中多数患者表现为多种ECG异常同时出现。心脏毒性在临床上表现为不同的疾病，包括心肌缺血（39例，25.3%）、心律失常（36例，23.4%）、冠心病（12例，7.8%）、心力衰竭（7例，4.5%）、心肌炎（3例，1.9%）和心包炎（1例，0.6%）。在严重程度上，心脏毒性主要表现为Ⅰ级（27例，17.5%）和Ⅱ级（18例，11.7%），Ⅲ级（9例，5.8%）和Ⅳ级（1例，0.6%）少见。

3.讨论

5-FU类药物包括5-FU、卡培他滨、替吉奥、替加氟等，广泛用于上皮来源的恶性肿瘤（如消化道肿瘤、头颈部肿瘤等），卡培他滨、替吉奥和替加氟需均在体内转化为5-FU而起抗肿瘤作用。心脏毒性是5-FU最常见的毒副反应，是化疗引起的心脏毒性第二常见原因，仅次于蒽环类药物。5-FU是CRC化疗的基础药物，目前用于治疗CRC最常用的一线化疗方案为FOLFOX6、CapeOX或单药卡培他滨方案，这些方案均含有5-FU类药物。

5-FU类药物所致的心脏毒性发生率，不同研究报道的结果并不完全一致。据报道[5-7]，癌症患者接受5-FU治疗者发生心电图异常改变达16%～50%，主要表现为心律失常、ST-T改变，甚至有报道68%～88%的患者心电图有特征性缺血性改变，38%的患者有心律不齐或心脏传导异常，但在5-FU相关性心脏毒性发作期间，血清心肌酶水平通常正常。本结果提示，含5-FU类药物方案治疗CRC，所有产生心脏毒性的患者，均出现心电图异常，其中以ST-T改变和心律失常为主，发生率分别为25.3%和23.4%，主要引起或诱发心肌缺血及心律失常，严重者引起心力衰竭；而LVEF下降及心肌酶升高发生率较少，说明可以使用心电图监测5-FU所致的心脏毒性。在严重程度方面，5-FU所致的心脏毒性主要表现为Ⅰ级和Ⅱ级，Ⅲ、Ⅳ级少见。这些结果与相关报道基本一致，但与蒽环类药物主要引起心肌炎和心力衰竭明显不同（以心肌酶升高和LVEF减低为主）[8]。有研究报道5-FU所致的心脏毒性，多数出现于5-FU治疗第1个周期或治疗开始后不久[9]，本结果提示，含5-FU类药物方案治疗中晚期HCC所致心脏毒性主要发生在3个化疗周期后，随着化疗次数增加，心脏毒性发生率也有所增加，可能与5-FU累积量有关，与有关报道不一致，原因尚不清楚，可能与东西方人种差异有关。

有关5-FU相关性心脏毒性的发生机制目前获得广泛认同的是冠状动脉痉挛[10]，5-FU类药物可导致血管内皮损伤、血管痉挛、促凝及动脉血栓形成等从而诱发心肌缺血、梗死，可能与剂量、给药时序和途径有关。

综上所述，5-FU对CRC化疗所致的心脏毒性发生率较高，但以轻度为主，在所致心脏毒性中，以心电图异常为主。因此在采用含5-FU类药物的方案治疗CRC时，应加强心电图监测以便及早发现并防治可能发生的心脏毒性。